袁中玉教授：从CREATE-X研究，谈化疗与内分泌治疗的“分与合”

作者:肿瘤瞭望   日期:2017/7/21 10:59:06  浏览量:31076

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肿瘤瞭望：2017年6月1日，新英格兰医学杂志发表了一项来自日本和韩国的JBCRG04（CREATE-X）研究，旨在探索卡培他滨辅助治疗用于术前新辅助化疗未达pCR患者的疗效与安全性。该研究结果显示，对于新辅助治疗未达pCR或淋巴结阳性的HER2阴性早期乳腺癌患者，术后给予卡培他滨6～8个周期加强辅助治疗，能显著提高5年DFS（74.1% vs. 67.6%， HR=0.70， P=0.01）与OS（89.2% vs. 83.6%， HR=0.59， P=0.01）。

 

《肿瘤瞭望》近期邀请中山大学附属肿瘤医院袁中玉教授撰稿，从CREATE-X研究讲起，分析乳腺癌治疗中化疗与内分泌治疗的“分与合”。

 

卡培他滨是一种新型口服氟尿嘧啶类药物，在晚期乳腺癌全程治疗中发挥了重要作用。近年，随着FinXX 研究10年结果、CREATE-X以及TACT2研究全文发表，卡培他滨也在早期乳腺癌治疗中逐渐显现出了优势。我们中心开展的一项在三阴型早期乳腺癌标准辅助治疗后，使用卡培他滨节拍化疗6～8个周期的研究（SYSUCC-001）已经结束入组，希望能提供另一种减毒但不减效的卡培他滨辅助治疗模式。

CREATE-X研究的最大争议点

 

而CREATE-X研究的最大争议点之一，在于实验组的激素受体阳性人群，接受了卡培他滨联合内分泌治疗。

 

关于化疗与内分泌治疗相互作用的机制，最早来源于1989年发表在JCO上的一篇文章。该研究发现，他莫昔芬与美法兰对ER阳性细胞（MCF-7）及ER阴性细胞（MDA-231）均有拮抗效应；但他莫昔芬与CTX、DOX等没有拮抗效应，甚至有相加作用（MCF-7细胞）。现今药物更新换代迅速，新型化疗药物与新型内分泌治疗药物的相互作用，也在发生着变化。仅凭早期研究就下拮抗的定论，似乎不够严谨。

 

目前临床上对化疗联合内分泌治疗讳莫如深的观念，多半来源于NCCN指南中引用的SWOG 8814研究。该研究旨在探索对于激素受体阳性、淋巴结阳性的的早期乳腺癌患者，在术后他莫昔芬（F）辅助治疗5年基础上，联合或序贯CAF方案能提高患者的生存，且CAFT方案与CAF-T方案孰优孰劣。最终结果显示，CAF-T/CAFT的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）都显著优于T， CAF-T组相较于CAFT组，有改善DFS的趋势 (HR=0.84， P=0.055)。但仅凭这单个研究的结果，难以明确化疗与他莫昔芬能否联合应用。

 

 

近年，陆续有关于化疗联合内分泌治疗的证据涌现。如2006年发表在JCO上的一项随机对照研究显示，激素受体阳性的晚期老年乳腺癌患者，在来曲唑基础上联合口服环磷酰胺节拍化疗，能显著提高总缓解率（87.7% vs. 71.9%），且显著降低Ki67和VEGF的表达。

 

2013年ASCO报道的一项回顾性分析显示，卡培他滨联合AI用于晚期乳腺癌一线或者二线治疗，明显优于单用卡培他滨或AI（无进展生存PFS 21个月vs. 8个月vs. 15个月），且不良反应可耐受。这些研究虽然多为回顾或小样本研究，但强烈提示了对于高危的激素受体阳性患者，使用化疗联合内分泌治疗的必要性与可能性。

 

内分泌”合“化疗

 

再来看CREATE-X研究。研究方案中提到：卡培他滨组中对激素治疗敏感的患者，可在卡培他滨治疗基础上联合内分泌治疗。绝经前患者，可使用他莫昔芬（或托瑞米芬）治疗5年；或使用LH-RH类似物2年，同时使用他莫昔芬5年。对于绝经后的患者，使用芳香化酶抑制剂（AIs）5年，如果不适合使用AIs，可选择抗雌激素药物、他莫昔芬或托瑞米芬治疗5年。具体用药模式有如下选择（推荐3和5）：

 

 

CREATE-X研究最终按1:1入组了887例患者，卡培他滨组与对照组中激素受体阳性患者分别为68.6%与66.9%。该人群使用卡培他滨加强治疗的DFS获益趋势与全人群一致（76.4% vs.73.4%， HR=0.81），OS获益趋势也与全人群一致（93.4% vs. 90.0%， HR=0.73）。由此可见，卡培他滨与内分泌治疗联合用于早期乳腺癌辅助阶段，并未显示出拮抗效应。

 

综上，对于激素受体表达不高的乳腺癌患者，与其在化疗和内分泌治疗之间纠结，不如积极探索二者联合的可能性。我中心即将开展一项由王树森教授牵头的SYSUCC-006研究，旨在探索激素受体阳性晚期乳腺癌，使用卡培他滨节拍化疗联合氟维司群治疗的疗效与安全性。期待有更多的证据，为激素受体阳性的乳腺癌患者提供更好的选择。

 

专家简介

 

袁中玉

中山大学附属肿瘤医院主任医师，医学博士，硕士生导师。

广东省健康管理学会乳腺癌专业委员会副主任委员

广东省胸部肿瘤协会乳腺癌专业委员会副主任委员

广东省中医药学会乳腺病专业委员会副主任委员

广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会常委

广东省药学会女性肿瘤用药专家委员会常委

广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

广东省抗癌协会化疗专业委员会委员

广东省医学会乳腺病专业委员会委员

主要从事乳腺癌的的临床和科研工作。近年来，作为PI主持的临床研究8项，参与多项国内外III期随机对照临床研究；主持国家自然、广东省自然、广东省科技计划、中山大学5010项目、华南肿瘤学重点实验室专项基金等科研项目，参与国家863计划、国家自然等科研项目多项；以第一或通讯作者发表SCI论著18篇。

 

参考文献

1. Lancet. 2009 December 19;374(9707): 2055-2063.

2. J Clin Oncol.  2006 Aug 1;24(22):3623-8.

3. J Clin Oncol. 1989;7:710–717.

4. N Eng J Med 2017?;376:2147-59.

 

版面编辑：洪山  责任编辑:吉晓蓉

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