编者按：2022年10月21日，第四期ESMO吾谁与共直播开启。本期直播由中山大学肿瘤防治中心王曦教授担任大会主席，海军军医大学附属长海医院盛湲教授担任大会主持。中山大学肿瘤防治中心夏雯教授介绍了“HER2低表达乳腺癌的诊疗格局”，中国科学院大学附属肿瘤医院曹文明教授带来了“HER2低表达乳腺癌诊疗新进展”的讲课。“鸿儒谈笑间”环节，在盛湲教授的主持下，曹文明教授、瞿晴教授、夏雯教授、徐迎春教授共同就HER2低表达乳腺癌患者的治疗格局及诊疗进展进行讨论。现将会议内容整理如下，以飨读者。

 

会议伊始，大会主席王曦教授首先对讲者、讨论嘉宾进行了介绍，并预祝本次会议圆满成功。

 

 

夏雯教授首先介绍了抗HER2治疗的发展史，她提到自1984年HER2靶点被发现后，抗HER2治疗药物不断进行迭代更新，大分子单抗、小分子TKI及ADC药物先后出现。HER2本质上是连续的变量，在免疫组化（IHC）中可以分为IHC 0、IHC 1+、IHC 2+、IHC 3+；IHC 0的患者不代表HER2不表达，只能代表无染色或≤10%的浸润癌细胞呈现不完整、微弱的细胞膜染色。根据传统定义，HER2阳性（IHC3+或IHC2+且ISH阳性）的患者仅占15%；而HER2低表达（IHC2+且ISH阴性或IHC1+）的患者为45%～55%。

 

 

既往，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1等药物在HER2低表达乳腺癌患者中进行了多次探索，但并未取得显著疗效。新型抗HER2治疗药物为HER2低表达乳腺癌患者提供了新的治疗思路，DB-04研究结果的出炉，进一步证实了新型抗HER2治疗药物T-DXd在HER2低表达乳腺癌患者中的治疗效果，为该部分人群带来了一定的治疗希望。

 

夏雯教授在讲课中提到，T-DXd具有较高的药物抗体比例（DAR≈8），存在旁观者效应，能将细胞毒性作用扩展至邻近肿瘤细胞。既往多项研究已经证实其对HER2低表达人群有良好的治疗效果。Ⅰ期DS8201-A-J101研究旨探索T-DXd在包括乳腺癌、胃癌和肺癌等HER2表达的晚期实体瘤患者中的安全性、临床剂量和初步疗效，入组患者（n=54）的治疗线数偏晚，中位线数达到7.5线，即使如此，患者的ORR、DCR、PFS等都显示出了较好的疗效。

 

Ⅲ期DB-04研究探索了T-DXd在HER2低表达乳腺癌患者的治疗疗效，研究入组患者既往中位治疗线数为3线，70%的患者接受过CDK4/6抑制剂治疗。研究结果显示，T-DXd较医生选择的方案无论在HR+人群、HR-人群及全人群中均取得了PFS和OS的改善。HR+人群mPFS达到10.1个月，OS达到23.9个月；亚组分析显示，无论在CDK4/6抑制剂经治人群还是HER2低表达TNBC人群，T-DXd在所有亚组均取得一致的获益。

 

 

DB-04研究证实了HER2低表达MBC（IHC1+，IHC2+/ISH-）是一个新的靶向治疗亚型，而T-DXd将成为新的标准治疗药物。该项研究结果公布之后，ASCO、NCCN指南快速进行了更新，推荐将T-DXd用于HER2低表达（IHC 1+或2+且FISH-）且至少接受过一次化疗的转移性乳腺癌患者（HR+患者为内分泌耐药）。FDA也快速批准了T-DXd新的适应症，用于治疗HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）不可手术切除或转移的乳腺癌患者，转移患者既往接受过化疗或患者完成辅助治疗6个月内或期间复发。

 

 

夏雯教授在讲课中表示，除T-DXd外，其他ADC药物也对HER2低表达乳腺癌患者的治疗进行了探索。TROPiCS-02研究是SG治疗HR+/HER2-局部复发不可切除或转移性乳腺癌的Ⅲ期研究，研究入组的患者既往均接受过CDK4/6抑制剂治疗。在HER2低表达亚组中，SG组与TPC组相比，中位PFS在IHC1+和IHC2+分别为7.0 vs 4.3个月（HR 0.57）和5.6 vs 4.0个月（HR 0.58）。此外，新型ADC药物RC48也在小样本的HER2低表达乳腺癌早期临床研究看到了PFS的获益（mPFS 5.7个月），其Ⅲ期临床研究正在进行中，期待相关数据的披露。

 

 

曹文明教授在讲课中首先对HER2低表达的定义进行了介绍，他指出，早在2021版的CSCO BC和CACA-CBCS指南中就明确给出了HER2低表达的定义，即IHC1+或IHC2+/ISH-。DB-04研究结果显示，无论患者的HER2状态，经T-DXd治疗的患者，其PFS、OS和ORR均得到了显著提升。T-DXd创立了HER2低表达乳腺癌患者的治疗标准。

 

 

谈及HER2低表达乳腺癌患者的未来发展，曹文明教授表示，HER2低表达乳腺癌应从提升治疗体验和探索机制及耐药两方面进行深入研究，因此治疗过程中需极力关注患者的生活质量，使患者获得更好的治疗体验，重点关注脑转移人群的突破性治疗。此外，还需深入探索ADC药物对于HER2低表达的作用机制，以揭示HER2低表达人群的耐药特征。

 

 

曹文明教授在讲课中指出，2022年1月，我国CDE颁布《患者报告结局在药物临床研发中应用的指导原则（试行）》，将PRO作为研究终点之一，强调由以往的“以疾病为中心”过渡到“以患者为核心”。这有助于更好地反映患者的治疗体验，弥补CTCAE评估遗漏/偏差等不足。无独有偶，2022年ESMO大会上，DB-04研究的PRO分析结果也公布。对于HR+队列中的PRO终点，此次分析采用EORTC QLQ-C30、EORTC QLQ-BR23及EQ-5的-5L三份问卷对患者的总体健康状态、功能、症状进行了评估。

 

 

结果显示，使用T-DXd治疗时，总体GHS/QoL相对于基线的平均变化保持稳定；两个治疗组的疲劳评分随着时间的推移保持稳定，使用T-DXd期间，恶心和呕吐评分的增加仅在早期周期中具有临床相关性，之后从第7周期到第27周期，随着时间的推移评分下降并保持稳定；接受T-DXd的患者中GHS/QoL和疼痛的至明确恶化的时间长于接受TPC的患者（QLQ-C30）。总体上，接受T-DXd的患者中关注的PRO测量指标中的至明确恶化的时间较接受TPC患者有所延长。

 

 

接着，曹文明教授对2022年ESMO大会上DAISY研究中生物标志物分析、TUXEDO-1研究及DEBBRAH研究结果进行了介绍。最后，曹教授进行了总结：DB-04研究结果显示，在HR+/HER2低表达mBC患者中，与TPC相比，T-DXd治疗可延缓GHS/QoL的恶化并显示出QoL获益，HER2低表达乳腺癌ADC治疗，兼顾疗效与生活质量；DAISY研究进一步明确了T-DXd的作用机制和耐药原理，T-DXd基因组反应因HER2表达水平而异，ERBB2半合子缺失似乎与T-DXd原发耐药相关；对HER2低表达乳腺癌脑转移的探索是新型ADC未来的研发方向。

 

 

在盛湲教授的主持下，曹文明教授、瞿晴教授、夏雯教授、徐迎春教授共同就HER2低表达乳腺癌诊断、治疗、生活质量、研究探索等相关问题进行了讨论。

 

瞿晴教授：个人认为，目前HER2低表达的标准看似非常清晰，但还存在一些问题。如患者原发灶为HER2 1+，但转移灶为HER2 0，该患者是否可以按照HER2低表达进行进行治疗？多线化疗患者能否按照DB-04研究方案给予治疗？类似的问题在临床治疗中很常见。

 

徐迎春教授：我认为HER2表达的定义，会随着治疗药物的涌现而不断变化。肿瘤存在异质性，因此，我认为IHC 0与IHC 1+之间还存在着一定的空间，10%并不能作为一个中间界值，还需要我们进一步进行探索。DB-04研究结果的公布，会使我们对于HR+/HER2低表达和HR-/HER2低表达人群的药物选择重新进行思考。与传统ADC类药物相比，T-DXd治疗过程中未发生交叉耐药，且其有较高的药物抗体比，能载荷更多的细胞毒药物，且其特有的旁观者效应，会使患者的治疗效果更好。

 

曹文明教授：当前，HER2低表达的判定主要以IHC结果进行判定，并没有考虑到HER2基因拷贝数丢失的情况，DAISY生物标志物分析率先提出了一个研究方向：ERBB2半合子缺失，可能会造成患者对T-DXd产生耐药，这一方向还值得我们进一步进行研究。

 

盛湲教授：DB系列研究横跨新辅助、辅助、晚期一线和二线治疗，您所在的中心有没有进行T-DXd应用的临床治疗尝试，主要侧重于哪方面的治疗探索？

 

瞿晴教授：上海交通大学医学院附属瑞金医院在海南博鳌设有分院（上海交通大学医学院附属瑞金医院海南医院），基于其地域特点，T-DXd可及，应用T-DXd进行治疗的患者均为HER2阳性晚期（二线及后线）乳腺癌患者。随着DB-04研究结果的公布，今后HER2低表达的晚期乳腺癌患者也可能会用上该药物。上海交通大学医学院附属瑞金医院本部参与了DB-09研究的临床试验，就我个人而言，主要用来治疗HER2阳性晚期乳腺癌（一线治疗）的患者。

 

盛湲教授：按照传统分型，HER2低表达患者主要被分到TNBC和HR+这两类亚型中，在这两类患者中应用T-DXd，疗效方面有无差别？有无必要联合其他治疗方案，如免疫治疗、内分泌治疗等？

 

徐迎春教授：我个人没应用T-DXd联合治疗的临床经验。若在不考虑HER2低表达的情况下，对于TNBC患者，通常我会首先推荐检测其有无PD-L1表达和BRCA突变，若患者存在PD-L1表达＞10%，我会首先进行抗PD-L1治疗+化疗；若患者存在BRCA突变，我会推荐其应用PRAP抑制剂进行治疗；若患者均不存在，我会推荐传统化疗方案进行治疗。

 

盛湲教授：对于患者来说，治疗过程中安全性评估更比生活质量的评估更重要？

 

曹文明教授：我认为安全性评估比生活质量的评估更重要。只有保证病人安全性的情况下，才能进一步评估患者的生活质量。

 

 

最后，盛湲教授对本次会议进行了总结。他表示，感谢各位专家的积极参与，本次会议从诊断、治疗、生活质量及研究探索方面对T-DXd进行了介绍，期待相关研究结果能早日披露，使患者的用药及治疗选择更加明确。

 

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