2023年欧洲肺癌大会(ELCC)以微型口头报告的形式展示了KRAS抑制剂sotorasib治疗KRAS G12C突变患者的生存数据的真实世界信息，另一项研究探索了将“突变等位基因频率清除”作为对adagasib治疗应答的敏感标志物。研究数据有助于我们了解如何治疗携带这种分子变异的肺癌患者，以及如何监测患者对靶向药物的应答。
2023年欧洲肺癌大会(ELCC)以微型口头报告的形式展示了KRAS抑制剂sotorasib治疗KRAS G12C突变患者的生存数据的真实世界信息，另一项研究探索了将“突变等位基因频率清除”作为对adagasib治疗应答的敏感标志物。研究数据有助于我们了解如何治疗携带这种分子变异的肺癌患者，以及如何监测患者对靶向药物的应答。
7MO-sotorasib治疗KRAS突变的晚期非小细胞肺癌患者：来自扩展用药项目（EAP study-436）的OS数据
EAP研究-436是一项全球真实世界研究，旨在真实世界中收集携带KRAS G12C突变且接受sotorasib治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者数据。2023 ELCC主要报道该研究的中位OS数据（摘要号7MO）。
在中位随访13.6个月时，147例KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的中位总生存期(OS)为9.5个月(95%置信区间[CI]:8.6-12.0)，所有患者均已用尽其他标准治疗；
ECOG体能状况评分（PS）为0分(12.0个月)或1分(9.0个月)患者的中位OS，相比ECOG PS评分为2分(7.9个月)的患者更长；
既往接受过1线(10.5个月)或2线(11.3个月)治疗的患者的中位OS，相比接受过2线以上(7.2个月)治疗的患者更长；
当前不吸烟的患者相比当前吸烟患者的中位OS数值更高(11.6个月vs 5.8个月)。从不吸烟、当前吸烟及既往吸烟的患者，中位OS分别为18.0个月、5.8个月和10.5个月；
1/3的患者(n=48)有中枢神经系统(CNS)转移史：这些患者的中位OS与无CNS转移史的患者相似(9.5个月vs 10.3个月)；
21.1%的患者报告了≥3级治疗相关不良事件(TRAE)。在TRAE中，21.1%的TRAE导致了给药中断/减量，5.4%的TRAE导致了sotorasib停药，还有1例致死性TRAE(肺炎)。
图1.在EAP项目中接受sotorasib治疗的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的总生存期(欧洲肺癌大会2023，摘要7MO)
之前在ESMO 2022年大会上已经报告了无进展生存期(PFS)数据为6.7个月(Ann Oncol.2022;33(Suppl 7):S448-S554)，OS获益与对比sotorasib和多西他赛的CodeBreaK 200临床试验中观察到的数据一致(Lancet.2023;401:733-746)。患者基线是否有脑转移对OS影响较小。
来自瑞士Kantonsspital HFR医院的Alessandra Curioni-Fontecedro教授说:“在过去的几年里，我们已经看到靶向KRAS G12C突变的药物正在彻底改变KRAS G12C阳性晚期NSCLC患者的治疗方式。2023 ELCC发布的扩展用药计划中的OS结果提供了非常丰富的信息，并证实sotorasib有效，可以改善患者结局，尽管这些OS不是在临床试验中收集的。在这一既往接受过大量治疗（最多接受过8线治疗）的患者人群中，中位OS数据令人印象深刻。此外，令人安心的是，脑转移并未限制sotorasib的效应，在有CNS转移和无CNS转移的患者中观察到相似的生存期。
8MO-MRTX849治疗携带KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者疗效及安全性
ELCC 2023会议也以微型口头报告形式展示了对adagasib（MRTX849）治疗晚期/转移性KRAS G12C突变NSCLC的II期KRYSTAL-1研究进行的探索性分析(N Engl J Med.2022;387:120-131)。该分析提示KRAS G12C突变等位基因频率清除(MAFC)和治疗应答之间存在潜在关联(摘要8MO)。在这项注册II期研究中，116例携带KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌患者接受adagasib治疗（600 mg，口服，每日两次）。患者的中位年龄64周岁，56%为女性，既往中位治疗线数为两线。35例患者为MAFC可评估群体。
结果显示，在既往接受过治疗的晚期/转移性KRAS G12C突变NSCLC患者中，adagasib显示出有前景的疗效和可控的耐受性；
35例符合MAFC循环肿瘤DNA(ctDNA)分析的患者中，有31例(89%)患者在第4个周期第1天(C4D1)时的MAFC≥90%，其中68%达到客观缓解。相比之下，C4D1时4例MAFC<90%的患者均未获得客观缓解；
此外，与在C4D1时MAFC<90%相比，在C4D1时MAFC≥90%与较长的PFS相关。基线时的突变等位基因频率（MAF）似乎与疗效无关；
总之，这项研究针对ctDNA MAFC的探索性分析提示，获得客观缓解和PFS延长与MAFC≥90%相关。然而，并非所有MAFC≥90%的患者都显示出临床获益。
一项确证性III期研究正在纳入患者，该研究在既往接受过治疗的晚期/转移性KRAS G12C突变型NSCLC患者中比较了adagasib单药治疗与多西他赛治疗（KRYSTAL-12；NCT04685135）。
图2.基于MAFC分析客观缓解和PFS(欧洲肺癌大会2023，摘要8MO)
图3.在MAFC可评估人群中，基线时的KRAS G12C突变等位基因频率似乎与疗效无关(欧洲肺癌大会2023，摘要8MO)
Curioni-Fontecedro说:“这些探索性数据增加ctDNA检测内容方面的知识，这可能有助于临床医师监测患者对治疗的反应。更重要的是，研究结果提示，由于MAFC检测非常敏感（最早可在C4D1检测MAFC结果），因此MAFC检测可有助于豁免或调整“根据影像学检查对疾病重新分期”的要求。许多临床试验要求患者每6周进行一次影像学检查，这不仅给医疗资源带来了相当大的负担，也给患者带来了相当大的负担，患者会发现重复的影像学检查非常有压力。在治疗期间对血液样本中MAFC进行检测，可能意味着对影像学检查的要求可能仅限于基线时和3个月时。”
Curioni-Fontecedro认为，随着更多KRAS抑制剂不仅靶向G12C，还针对其他分子变异进行研究，未来KRAS靶向治疗领域的进一步进展将来自联合治疗。“我们知道，在携带KRAS突变的肿瘤中，共突变很常见，因此联合治疗可能是提高疗效的关键。例如，adagasib和EGFR抑制剂西妥昔单抗的联合方案在既往接受过大量治疗的转移性结直肠癌患者中显示出疗效(N Engl J Med.2023;388:44-54)，理想情况下，我们希望在不久的将来看到成功的KRAS抑制剂联合方案在肺癌中的研究结果。
参考文献
1.Maimon N，et al.Sotorasib in KRAS G12C-mutated advanced non-small cell lung cancer(aNSCLC):overall survival(OS)data from the global expanded access program(EAP study-436).European Lung Cancer Congress 2023，Abstract 7MO
2.Jänne PA，et al.Adagrasib(MRTX849)in patients with advanced/metastatic KRASG12C-mutated non-small cell lung cancer(NSCLC):Preliminary analysis of mutation allele frequency.European Lung Cancer Congress 2023，Abstract 8MO
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