编者按：早期乳腺癌的治疗目标强调治愈，但仍有部分患者面临近期或远期的复发转移风险。近年来，基于各类风险评价工具筛选出复发高危人群，给予强化辅助治疗的策略得到临床试验的验证，正在广泛影响临床实践及未来的探索方向。福建省立医院叶松青教授在上期文章中分享了HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗强化的模式。本期将继续介绍早期激素受体阳性/HER2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌和三阴性乳腺癌（TNBC）的强化辅助治疗策略。

 

 

 

目前临床对绝经前中高危的早期HR+乳腺癌患者辅助内分泌联合OFS强化共识较高，如被认为有足够的风险接受化疗患者的II到III期（肿瘤＞2cm，III级，淋巴结转移，年龄＜35岁，Ki-67增高，Oncotype＞16分等）；STEPP评分也可以帮助我们直观综合评估转移复发风险及OFS+AI/TAM获益（STEPP计算器）。那么，如何进行OFS+AI/TAM决策？中危可推荐：OFS+AI/TAM；高危患者首先推荐：OFS+AI；高危患者联合OFS的获益最大。

 

2022年ASCO对于BIG-198、SOFT、TEXT中的高危人群联合再分析8年的随访数据，这些高危患者，即使使用TAM转化为AI以及OFS联合的应用，5年IDFS率仅为73%。Meta分析显示ER+乳腺癌5年内分泌治疗（ET）后仍有长期的复发风险，至少50%的复发发生在诊断后5年以上。即使非常低微的T1N0的患者，内分泌治疗后的5到20年，累计复发风险仍可达14.1%。因此，高危人群需考虑延长内分泌治疗的策略。目前，延长AI的研究较多且获益具有不一致性。总体上，治疗不足（初始TAM）或淋巴结阳性患者延长内分泌治疗的获益明显。包括ASCO指南提出：如淋巴结阳性的乳腺癌患者应接受延长AI治疗，直至完成最长可达10年的辅助内分泌治疗。低风险淋巴结阴性的乳腺癌患者不应常规接受延长AI治疗。

 

 

如何找到高危淋巴结阴性乳腺癌患者推荐延长AI治疗呢？CTS5等一些工具或风险评估模型帮助判断是否可以延长内分泌治疗。如高危淋巴结阴性（CTS5复发风险高危＞10%）推荐延长5年AI治疗；一些网络预测工具、基因检测工具，如21基因、70基因、BCI、PAM50、EPClin等，对预判ER+乳腺癌患者的近期/远期复发风险有所帮助，虽然一些基因检测在国内还不可及。目前临床主要参考LN（淋巴结）、T（肿瘤大小）、G（组织分级）、Age（年龄）等临床病理参数。

 

最新的2023年St.Gallen专家共识对辅助内分泌治疗的疗程相关问题进行了投票。总体上，专家是支持对高危患者进行延长内分泌治疗（包括7-8年或10年）。关于延长治疗的疗程问题，笔者认为结合更多循证进展来看，7-8年ET（其中至少5年AI）是平衡获益-风险的最佳方案；7-8年ET（其中至少5年AI）较5年ET生存获益显著改善，且与10年ET生存获益相当；7-8年ET较10年ET不良反应更低，依从性更好。

 

 

对于部分高危患者，即使延长内分泌治疗，仍存在较高的复发转移风险。monarchE研究OS二次期中分析，阿贝西利治疗HR+/HER2-早期高危乳腺癌患者，IDFS及DRFS获益显著，绝对获益持续增加。但仍不可忽视的是，即使经过阿贝西利强化治疗，4年仍有17.4%的复发转移风险。CDK4/6抑制剂强化仍然不能解决所有的问题，一些患者是否有其他强化方式呢？

 

大约有6%的HR+乳腺癌患者携带BRCA突变。尽管突变率并不特别高，但HR+乳腺癌人群较多。OlympiA入组了近20%的HR+患者，HR+高危患者也可从奥拉帕利强化中获益。暂时缺乏阿贝西利和奥拉帕利同时使用的安全性数据，monarchE研究人组人群时间可至手术16个月之内，今年St.Gallen专家共识投票中，更多专家认可两者之间进行续贯使用，联合使用可能带来更多的不良反应。

 

此外，HR+患者non-pCR能否使用卡培他滨强化？CREATE-X研究中，HR+亚组可从卡培他滨辅助强化中有限获益，经济不可及，尤其是ER低表达时可考虑。

 

早期受体阳性乳腺癌强化的未来方向：（1）延长治疗，临床实践中约40%的患者需延长ET，，重点是明确识别远期复发风险人群和延长ET获益的预测因子，精准延长内分泌治疗。（2）初始强化，如何进行阿贝西利强化辅助治疗“人群”的选择？今年ASCO将发布NATALEE研究，除腋窝淋巴结阳性患者，还纳入了淋巴结阴性的高危人群，期待CDK4/6抑制剂的强化人群适应证的扩展应用。如果在辅助阶段用CDK4/6抑制剂强化之后，后续是否需要延长十年内分泌治疗，需要更多数据。

 

 

以紫杉/蒽环为基础的辅助化疗的三阴性乳腺癌（TNBC），5年的DFS不到80%。目前有以下TNBC强化辅助治疗策略。

 

一、non-pCR人群的化疗强化，根据CREATE-X研究，新辅助化疗（NCT）后ypT1-4或≥ypN1，给卡培他滨1000mg/m2 bid×6-8疗程。

 

二、未行NCT人群的初始化疗强化，根据SYSUCC-001、CBCSG-010研究，序贯卡培他滨节拍1年或同步使用（TX-CEX）。是否复发风险相对较低者更强调治疗的时间、较高者强调治疗的强度？

 

三、PARPi强化，大约17%的TNBC患者携带BRCA突变，OlympiA研究OS二次期中分析，BRCA突变患者接受奥拉帕利口服1年，TNBC亚组4年IDFS绝对获益高达7.9%，OS绝对获益达3.8%。奥拉帕利治疗BRCA突变的高危早期TNBC患者显著获益。在既往奥拉帕利联合卡培他滨治疗的患者中未报道毒性叠加，晚期TOPACIO研究中，帕博利珠单抗联合尼拉帕利也未发现明显毒性叠加。

 

四、免疫强化，对于使用KEYNOTE-522方案达到pCR的患者，在辅助治疗阶段是否需要去掉K药仍不得而知，我们无法区分加用K药治疗获益是来自新辅助治疗还是辅助治疗。在目前的循证医学证据背景下，考虑到TNBC侵袭性及恶性程度较高，仍然考虑辅助治疗阶段继续使用K药。对于使用KEYNOTE-522方案未达到pCR的患者，分为两种情况：若存在BRCA1/2突变，则建议使用奥拉帕利联合K药；若患者不存在BRCA1/2突变，则考虑卡培他滨联合K药。此外，也需充分考虑患者的复发风险、肿瘤负荷因素，对于肿瘤残余负荷（RCB）-1的患者，K药单药可能就能满足需求；而对于RCB-2、3的患者，在未达到pCR时，尤其复发风险特别高的患者，是否可以考虑用上目前所有的手段，为此类患者争取治愈减少复发的机会，甚至采取先使用奥拉帕利联合K药，再行卡培他滨辅助治疗的方式。TNBC新辅助免疫治疗后non-pCR如何强化的ALARM等研究正在开展中。

 

未来，TNBC强化辅助治疗有以下研究方向：

 

一、对于未经过新辅助治疗而直接手术的淋巴结阳性高危患者，辅助治疗阶段是否需用K药？在术前免疫检查点抑制剂的应用将促进T细胞的扩增和增殖来杀灭肿瘤。如未经新辅助治疗，目前证据不足，暂时不常规推荐K药。再者，TNBC患者新辅助没有使用免疫联合方案的non-pCR高危患者，术后是否可以使用免疫治疗强化？期待包括SWOGS1418等研究结果。

 

二、ADC药物在TNBC新辅助治疗中的探索，NeoSTAR研究是探讨戈沙妥珠单抗vs戈沙妥珠单抗+帕博利珠单抗用于早期TNBC新辅助的II期研究；SASCIA研究是探讨戈沙妥珠单抗vs化疗用于术后高复发风险的早期HER2阴性乳腺癌辅助治疗的III期研究。

 

三、基因特征高危TNBC患者的个体化治疗方案选择。PERSEVERE是一项开放标签、非随机、II期研究，入组TNBC新辅助治疗后有残余病灶患者，通过ctDNA筛选，以基因为导向进行匹配治疗，ctDNA也是未达到pCR的TNBC患者的重要风险分层因素，根据不同的风险因素进行个体化治疗。去年SABCS报道的另一项cTRAK TN试验（NCT03145961），早期ctDNA检测可识别TNBC复发风险，根据复发风险高低，我们可以更早期地进行辅助的强化治疗。可见精准强化是未来的目标。

 

早期乳腺癌辅助治疗手段多样化，治疗理念趋于精准化，未来将是基于生物标志物的个体化治疗决策时代，对患者进行个体化的辅助强化治疗。新辅助改变辅助，早期治疗影响复发治疗。我们需要对患者复发风险进行准确评估，低风险患者强调低毒高效的辅助治疗，高风险患者进行精准强化。精准的人群分层，精准的强化治疗手段，让患者得到更加精准的治疗获益。也期待更多新的药物、新的研究、新的治疗组合，助力更多早期乳腺癌患者走向治愈。

 

叶松青教授

福建省立医院