HER2低表达（HER2-Low）乳腺癌是癌症领域一个新近受到关注的概念，指免疫组化（IHC）1+，或IHC 2+且原位杂交（ISH）HER2基因无扩增（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）[1]的乳腺癌，约占HER2阴性乳腺癌的34%-63%[2]，一直以来均遵循HER2阴性乳腺癌的标准进行治疗。2022年，首个针对HER2-Low乳腺癌治疗领域的Ⅲ期研究DESTINY-Breast04（DB-04）[3]取得阳性结果，T-DXd也随后被FDA批准，成为首个针对HER2-Low乳腺癌的靶向治疗药物。随之而来的是“HER2-Low”作为独立的乳腺癌分型这一概念的风行，也引发了学界广泛的讨论和争议，目前并没有一锤定音的说法。
HER2低表达（HER2-Low）乳腺癌是癌症领域一个新近受到关注的概念，指免疫组化（IHC）1+，或IHC 2+且原位杂交（ISH）HER2基因无扩增（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）[1]的乳腺癌，约占HER2阴性乳腺癌的34%-63%[2]，一直以来均遵循HER2阴性乳腺癌的标准进行治疗。2022年，首个针对HER2-Low乳腺癌治疗领域的Ⅲ期研究DESTINY-Breast04（DB-04）[3]取得阳性结果，T-DXd也随后被FDA批准，成为首个针对HER2-Low乳腺癌的靶向治疗药物。随之而来的是“HER2-Low”作为独立的乳腺癌分型这一概念的风行，也引发了学界广泛的讨论和争议，目前并没有一锤定音的说法。
2022年SABCS大会上关于HER2-Low是否为独立分型的辩论[4]
为统一相关认识，并应对这一改变带来若干生物学和临床问题，优化HER2-Low乳腺癌治疗，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）于2022年至2023年邀请了来自欧洲、美洲、亚洲9个国家的32位乳腺癌治疗领域带头专家召开多学科专家共识会议，针对目前ESMO临床实践指南尚未详细涵盖的HER2-Low乳腺癌，进行讨论、达成共识并制定声明[5]。其中，关于“HER2-Low是否为独特的分子亚型，与HER2 0表达肿瘤相比生物学特性是否不同”这一问题，ESMO专家共识认为，“对激素受体表达进行校正后，HER2-Low与HER2 0表达肿瘤的分子差异不显著。因此，HER2-Low不应被视为独特的分子亚型，而应被视为性质各不相同的一组肿瘤，其生物学特征主要取决于激素受体表达与否”（证据质量：中，推荐意见强度：最强）[5]。至此，“HER2-Low是乳腺癌独立分型”的谬误才被纠正过来。
让我们回归问题的本源继续探讨。
背景：三阴性乳腺癌迎来治疗突破，HER2-Low人群备受关注
三阴性乳腺癌（TNBC）是雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和HER2表达均为阴性的乳腺癌，约占总体乳腺癌的15%-20%，与其他分子分型的乳腺癌相比，TNBC具有易复发转移、整体预后差等特点[6]。由于TNBC独特的生物学行为，其对内分泌治疗及传统抗HER2靶向治疗不敏感，化疗仍被认为是TNBC患者的主要系统治疗手段，但化疗疗效有限且毒性较大，相当一部分患者会随着疾病进展逐渐对化疗产生耐药。随着蛋白和基因等组学的发展和对TNBC分子分型的深入研究，针对不同靶点的靶向治疗药物如PARP抑制剂和抗PD-1（L1）单抗等为TNBC的治疗带来一些新的治疗药物，但是现有治疗选择依旧十分有限[7]。抗体药物偶联物（ADC）是近年来备受关注的一类新型抗肿瘤药物，在乳腺癌治疗领域取得了令人鼓舞的研究进展，在晚期TNBC也有突破性的疗效表现，有望大幅改写TNBC的治疗格局和生存预后。
DB-04：HER2-Low乳腺癌的开拓者，唯有HR-人群数据意难平
根据激素受体状态分类，HER2-Low乳腺癌可以分为HR+和HR-乳腺癌，后者即HER2-low的TNBC。
DB-04是一项多中心、随机、开放标签的III期临床研究，旨在评估新型HER2 ADC药物T-DXd对比研究者选择的化疗方案（TPC）用于HER2-Low晚期乳腺癌患者的疗效和安全性，研究入组的373例和184例患者分别随机分配至T-DXd组和TPC组，这些患者晚期阶段既往均接受过1-2线化疗。首次期中分析（IA1）的主要研究终点结果显示，对于HR+乳腺癌患者人群，相比TPC组，T-DXd为患者带来了PFS（10.1个月vs 5.4个月）和OS（23.9个月vs.17.5个月）的显著改善。而针对HR-（即HER2-low的TNBC）亚组的探索性分析显示，T-DXd将中位PFS延长了5.6个月（8.5个月vs.2.9个月），疾病进展或死亡风险降低54%（HR=0.46，95%CI：0.24-0.89），中位OS则延长了9.9个月（18.2个月vs.8.3个月），死亡风险降低52%（HR=0.48，95%CI：0.24-0.95）。
DB-04研究中，HR-/HER2-low亚组的生存获益数据
毋庸置疑，DB-04研究首次期中分析结果发布当年可谓“万人空巷”，因为这预示着HER2-Low乳腺癌患者的命运似乎得到改变，无疑令学界备受鼓舞。然而白璧微瑕，其中HR-/HER2-low亚组纳入分析的样本量仅有58例，T-DXd组和TPC组分别为40例（10.7%）和18例（9.8%），这样的样本量放在任何研究中都只是探索性质的。而且研究本身也说明这是探索性终点，虽然最后适应症略为宽泛，但仍不时受人诟病，最佳的方案是再继续扩大样本做进一步验证。
遗憾的是，在2023年ESMO大会公布的最新结果[8]中，并未看到扩大HR-患者样本的数据。更新数据显示，总人群中T-DXd组和TPC组的中位OS分别为22.9个月和16.8个月（HR=0.69），HR-/HER2-Low亚组（即HER2-low的TNBC），T-DXd组和TPC组的中位OS分别为17.1和8.3个月(HR=0.58（0.31-1.08），HR跨1，无统计学意义），中位PFS分别为6.3和2.9个月（HR=0.29，但因为HR-阴性人群并未纳入预设统计学分析，无统计学意义）。
针对HR-/HER2-Low患者，首次期中分析的主要结果经独立中央审查（BICR）评估，中位OS和PFS分别为18.2和8.5个月，此次更新的第2次期中分析（IA2）的主要结果经研究者评估，中位OS和PFS分别为17.1个月和6.3个月，二者虽然无法进行直接比较，但生存获益似有减少趋势。此外，更新分析中，HR-患者的样本量过小的问题“涛声依旧”，IA2纳入分析的样本量仍为58例。而且DB-04研究治疗患者相对更靠前（≥2线），其HR-/HER2-Low探索人群的研究者评估的PFS改善仅为6.3个月，在数值上并不令人惊艳。
2023年ESMO大会公布的DB-04最新结果：HR-亚组的生存获益探索性分析
ASCENT：针对TNBC，样本量扩大，生存获益证据更可靠
全球首个获批靶向Trop-2的ADC药物戈沙妥珠单抗（SG），由pH敏感型可裂解连接子将人源化TROP-2抗体与拓扑异构酶I抑制剂的细胞毒药物SN-38偶联而成[9]。多项研究表明，SG可有效改善晚期TNBC（含HER2-Low和HER2 0）的治疗结局。ASCENTⅢ期研究[10]证实了SG在TNBC人群中的疗效。因此，2021年4月，SG治疗TNBC的适应症获得了FDA完全批准。2022年6月7日，SG在国内获批上市，用于治疗既往接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性TNBC成人患者。根据2022年ASCO公布的最终分析结果[11]，SG和TPC组的中位PFS分别为5.6个月和1.7个月（HR=0.39，P<0.0001），中位OS分别为12.1个月和6.7个月（HR=0.48，P<0.0001），ORR分别为35%和5%（OR=10.9，P<0.0001）。结果表明SG相比化疗能为晚期TNBC患者带来更好的疾病缓解和更长的生存获益。
ASCENT研究中PFS、OS和ORR数据
不仅如此，在ASCENT研究事后分析[12]中，又针对HER2-Low人群（123例）及HER2 0人群分别进行了探索，结果显示：HER2-Low人群中，SG组对比化疗组，中位PFS分别为6.2和2.9个月（HR=0.44；95%CI，0.27-0.72；P=0.002），中位OS分别为14.0和8.7个月（HR=0.43；95%CI，0.28-0.67；P<0.001）；HER2 0人群中，SG组对比化疗组，中位PFS分别为4.3和1.6个月（HR=0.38；95%CI，0.28-0.50；P<0.001），中位OS分别为11.3和5.9个月（HR=0.51；95%CI，0.39-0.66；P<0.001）。从ASCENT研究来看，SG治疗患者相对更靠后线，HER2-Low亚组患者的PFS达到了6.2个月；而DB-04研究治疗患者相对更靠前线，HR-亚组患者的PFS仅为6.3个月，尽管不宜进行跨研究的非头对头对比，未来仍需要前瞻性研究或真实世界研究进行验证。
ASCENT研究事后分析中HER2-Low与HER2 0人群的生存获益
HER2-Low乳腺癌ESMO共识：现有证据更支持优选SG
Size matters。临床试验中合理的样本量是决定整个试验成败的重要因素之一。样本量过小，无论试验结果是否存在差异，均可能由于随机误差过大而无法得到一个肯定的结论。ICH E9临床试验的统计原则[13]指出，临床试验的样本量必须足够大，以可靠地回答研究假设所提出的相关问题。
让我们回到2023年HER2-Low乳腺癌ESMO专家共识。在关于“T-DXd治疗HER2-Low晚期TNBC的最佳指征是什么”的问题上，专家共识声明指出：对于HER2-Low晚期TNBC患者的治疗，现有证据更支持在T-DXd之前给予SG，因此应首先考虑SG，而T-Dxd可在SG之后考虑（证据质量：中，推荐意见强度：较强）。2023年ESMO专家共识对这一问题的声明，或许是Size matters的另一个注脚。
参考文献
1.袁芃，徐兵河.人表皮生长因子受体2低表达乳腺癌临床诊疗共识(2022版)[J].Chinese Journal of Oncology/Zhonghua Zhongliu Zazhi，2022，44(12).
2.Schettini F，et al.NPJ Breast Cancer.2021;7(1):1;
3.Modi S，Jacot W，Yamashita T，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022;387(1):9-20.
4.https://www.sabcs.org/
5.Ann Oncol.2023 Jun 1.IF:51.769.ESMO Expert Consensus Statements(ECS)on the definition，diagnosis，and management of HER2-low breast cancer.
6.Gibney，Geoffrey T.，Weiner，Louis M.，Atkins，Michael B.Predictive biomarkers for checkpoint inhibitor-based immunotherapy.Lancet Oncol.IF:51.1Q12016 Dec;17(12):e542-e551.doi:10.1016/S1470-2045(16)30406-5
7.肖玉铃，朱秀之，江一舟，等.三阴性乳腺癌精准治疗研究的新进展与未来展望.2022.
8.Shanu Modi，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)versus treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer(mBC):Updated survival results of the randomized，phase III DESTINY-Breast04 study.2023 ESMO BC Abstract#376O
9.https://www.trodelvy.com/hcp/moa
10.Bardia A，et al.Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer.N Engl J Med.2021 Apr 22;384(16):1529-1541.
11.1071——Sacituzumab govitecan(SG)versus treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with previously treated，metastatic triple-negative breast cancer(mTNBC):Final results from the phase 3 ASCENT study.
12.Hurvitz S A，Bardia A，Punie K，et al.168P Sacituzumab govitecan(SG)efficacy in patients with metastatic triple-negative breast cancer(mTNBC)by HER2 immunohistochemistry(IHC)status:findings from the phase III ASCENT study[J].Annals of Oncology，2022，33:S200-S201.
13.人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）临床试验的统计原则E9（1998年2月5日起实施）
CN-TRO-0099
京公网安备 11010502033352号