“不是在医院，就是在去医院的路上”，我们经常可以从乳腺癌患者和家属口中听到这样的吐槽。尽管曲妥珠单抗等大分子药物极大改善了HER2阳性（HER2+）乳腺癌患者的生存预后，但仍有不少患者难以回归普通人的工作和生活，他们需要长期往返医院接受输液治疗，医院也苦于“一床难求”的出入院紧张轮换。随着皮下曲妥珠单抗上市并纳入2023版国家医保目录，这些痛点、难点问题或将迎刃而解。大多数医生和患者对皮下曲妥珠单抗都有种“相见恨晚”的感受，实际上皮下给药的过程虽然简单，但皮下制剂的研发充满挑战。本文将带领大家认识皮下曲妥珠单抗的破局之路，如何引领全新的抗HER2治疗模式。
编者按：“不是在医院，就是在去医院的路上”，我们经常可以从乳腺癌患者和家属口中听到这样的吐槽。尽管曲妥珠单抗等大分子药物极大改善了HER2阳性（HER2+）乳腺癌患者的生存预后，但仍有不少患者难以回归普通人的工作和生活，他们需要长期往返医院接受输液治疗，医院也苦于“一床难求”的出入院紧张轮换。随着皮下曲妥珠单抗上市并纳入2023版国家医保目录，这些痛点、难点问题或将迎刃而解。大多数医生和患者对皮下曲妥珠单抗都有种“相见恨晚”的感受，实际上皮下给药的过程虽然简单，但皮下制剂的研发充满挑战。本文将带领大家认识皮下曲妥珠单抗的破局之路，如何引领全新的抗HER2治疗模式。
HER2+乳腺癌治疗，路在何方……
人表皮生长因子受体-2（HER2）的发现，不仅促成了乳腺癌分子分型的确立，也开启靶向治疗的序幕。从曲妥珠单抗单药治疗，到联合帕妥珠单抗双靶治疗，大分子单抗已改变HER2+乳腺癌治疗格局，使早期患者治愈率提高，晚期患者生存期延长[1-3]。时至今日，大分子单抗仍是HER2+乳腺癌治疗的基础，贯穿早期（新）辅助治疗、晚期一线治疗。
随着预后改善和医学理念的进步，抗肿瘤治疗不再单纯以“保生存”为目标，“提高生活质量、回归社会”也成为许多患者的核心诉求，传统静脉注射（IV）的大分子药物需要患者反复住院或门诊输液，相较于口服（PO）和皮下（SC）给药，静脉给药过程繁冗、不方便，且感染、出血等风险大。另一方面，反复住院和门诊输液治疗也增加了医院运转负荷和医疗系统支付压力。近年来，国家鼓励“以患者为中心”的新药研发，引入患者报告结局（PRO）来评估患者的生活质量。新药研发不仅包括新靶点药物，也应包括创新剂型或改良剂型。与此同时，随着医改深入，DRG/DIP等新管理模式下也需要更多高效便捷的治疗方案。
抗HER2治疗药物仍在不断发展丰富，无论从患者层面还是医疗体系层面，大分子药物将迎来“转型之路”，由传统的IV给药向SC给药转型发展，这是当前及未来药物研发的另一大趋势。
SC大分子药物，缘何姗姗来迟
皮下给药的过程很简单，但皮下制剂的研发并不简单。著名药理学家David Macht曾说：“皮下制剂的发明是一项伟大智力成就。”[4]尽管皮下技术可追溯至19世纪中叶，但在抗肿瘤药物领域的应用却姗姗来迟。实际上，皮下制剂的研发是一种“高端”技术，因为从体外到皮下、淋巴管网，皮下药物的吸收分布相较静脉药物多了很多“弯弯绕绕”。皮下制剂的研发面临诸多挑战[5]。
首先是如何实现大剂量/大容积给药。人体皮下组织的“天然屏障”作用，使得皮下给药量有限，2mL是皮下给药量的“极限”，但大分子单抗的容积需要较大液体量，例如一个70kg体重的成年人，按照6mg/kg的曲妥珠单抗静脉给药，所需注射液体至少为20mL。第二是如何提高生物利用度。皮下给药是从皮下到淋巴管网，并非直接入血，虽然没有胃肠道给药的“首过效应”，但吸收过程漫长，生物利用度具有不可预测性和可变性。第三是如何克服免疫原性，理论上皮下吸收增加了淋巴/抗原呈递细胞暴露风险，但研究显示其与静脉给药的免疫原性无显著差异[6-7]，目前对皮下制剂的免疫原性检测和评价标准仍有待进一步确定。第四是如何改善患者的注射体验。鼓包、疼痛、硬结等注射反应是皮下制剂的常见不良反应，严重者可以影响治疗依从性和耐受性。
从1986年首个大分子单抗药物临床获批以来，大分子药物如雨后春笋般涌现，截至2021年美国FDA已经批准超过100个单抗类药物上市。然而，全球首个肿瘤领域的皮下单抗类药物（皮下曲妥珠单抗，H-SC）直到2013年才诞生。
皮下曲妥珠单抗的成功研发突破了皮下给药的技术瓶颈，创新使用重组人透明质酸酶（rHuPH20）新型药物传递技术。rHuPH20如同“溶解剂”，可暂时性地水解注射部位的透明质酸，提高组织通透性，从而突破了皮下天然屏障2mL给药量的极限，允许将较大剂量的药物通过一次皮下注射递送，“大剂量给药”和“鼓包”问题迎刃而解；而且皮下制剂中的rHuPH20没有免疫原性，不会引起炎症反应或血管通透性改变。
另一方面，由于大分子单抗在人体分布、清除通常与身体大小没有直接相关性，分布容积较固定、个体差异较小[8-10]，因此，该曲妥珠单抗皮下制剂采用固定剂量给药，可使不同体重患者实现足量稳态浓度。也就是说无论患者高矮胖瘦，都可以使用同一固定剂量的曲妥珠单抗皮下制剂，一次注射即可完成当次治疗；而且相较于静脉注射曲妥珠单抗需要1小时左右，曲妥珠单抗皮下给药仅需2-5分钟即可完成治疗。
H-SC，抗HER2治疗的全新打开方式
皮下曲妥珠单抗最早于2013年获欧盟获批上市，2019年获美国FDA批准，2022年获中国NMPA批准。在临床应用不断拓展的同时，积累了丰富的循证医学证据。最早一项早期新辅助/辅助治疗的III期HannaH研究显示，与420mg静脉曲妥珠单抗相比，600mg皮下曲妥珠单抗的药代动力学（PK）特征达到非劣效，且病理完全缓解（pCR，40.7%vs 45.4%）和7年无事件生存期（EFS，65%vs 65%）相似[11-12]；随后的大型SafeHER2研究也验证了皮下曲妥珠单抗的疗效和安全性[13]。基于丰富的循证医学证据，皮下曲妥珠单抗已经获得NCCN、ASCO、CSCO等国内外权威指南推荐用于HER2+乳腺癌治疗[14-16]。全球已有众多真实世界研究显示，皮下曲妥珠单抗在节省护理时间、减少非医药成本、改善生活质量方面的获益[17-19]。PrefHER调查研究显示，医务人员也更倾向于选择更加简便的皮下曲妥珠单抗[20-21]。
皮下曲妥珠单抗在简化治疗、节省医疗资源方面的优势，符合“以患者为中心”的治疗理念和医改发展要求。2023版国家医保目录已经纳入皮下曲妥珠单抗，意味着将有更多中国乳腺癌患者可获得这种剂型改良的抗HER2治疗，助力实现“健康中国2030”的伟大蓝图。
皮下药物，还有更精彩的未来
抗HER2治疗的“转型之路”充满艰辛，但终将迎来百花齐放的春天，目前有众多不同种类药物的皮下制剂正在探索中；经皮/皮下给药的模式也越来越多元化，例如笔式注射器等一次性皮下注射装置、贴皮式皮下给药、穿戴式设备皮下给药等。皮下给药的丰富，将进一步推动诊疗模式的变化，未来患者或可在家中、社区医院乃至其他任何适用的环境中，灵活、便捷地使用药物。随着皮下曲妥珠单抗进入医保变得更加可及，我们也将见证和迎接这种全新的抗肿瘤治疗模式。
参考文献
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6.David S.Collins，et al.Journal of Controlled Release.2020;321，10：475-482.
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9.Jeroen J.M.A.Hendrikx，et al.Oncologist.2017 Oct;22(10):1212-1221.
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16.中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2022版）.人民卫生出版社
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