HER2作为一种高度敏感的治疗靶点，经过既往长期的探索发现，已然成为治疗高度侵袭性HER2阳性乳腺癌（HER2+BC）的重大突破。首个HER2靶向药物——曲妥珠单抗在近25年前获问世，从此开启了HER2靶向治疗的新时代。自那时起，单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂和针对HER2的抗体-药物偶联物（ADC）的多项临床试验相继公布且令人印象深刻，进一步催生了新的技术研发平台和更有针对性的疗法的进一步拓展。Swain等在2023年《Nature Reviews Drug Discovery》杂志上发表了一篇针对HER2阳性乳腺癌治疗进展与展望的综述^[1]，系统讨论了目前HER2阳性乳腺癌的治疗标准以及新的治疗方法和药物发展与展望。《肿瘤瞭望》特邀北京大学肿瘤医院梁旭教授对综述核心内容进行深入解读。

 

随着对HER2靶点病理生理学研究的不断深入，靶向HER2的药物不断更新。根据美国临床肿瘤学会-美国病理学家学会（ASCO-CAP）指南，HER2阳性的定义包括通过免疫组织化学（IHC）在>10%的肿瘤细胞中具有3+阳性染色的肿瘤，或通过荧光原位杂交（FISH）检测到HER2基因扩增^[2，3]。自从曲妥珠单抗首次被批准用于HER2+BC以来，多种表现出不同作用机制和安全性的药物已被批准用于治疗早期和转移性乳腺癌（图1）。

 

图1各国已获批的抗HER2治疗

A，辅助治疗;M，转移性;N，新辅助治疗;+，仅在中国获批

 

 

曲妥珠单抗是第一个针对HER2开发的人源化单克隆抗体，在治疗HER2+BC方面取得了显著的成功。临床前数据呈现的细胞毒药物与曲妥珠单抗之间的协同作用为化疗联合治疗HER2+乳腺癌的临床试验奠定了基础，随后在多项辅助治疗临床研究中^[4-11]，均显示了曲妥珠单抗联合化疗的有利结果，加速曲妥珠单抗在各国BC辅助治疗和转移性BC适应证的迅速批准（图1）。同时曲妥珠单抗也成为HER2+BC患者的首选治疗药物。尽管曲妥珠单抗改善了HER2+BC患者的治疗反应和生存，但不可避免会产生耐药性和疾病复发^[12]。早期的研究表明，抗体靶向HER2中的多个结构域可发挥协同抗肿瘤作用^[13]。因此第二种人源化抗HER2抗体帕妥珠单抗问世，与曲妥珠单抗结合HER2的ECD IV不同，帕妥珠单抗结合ECD II，阻止HER2与HER1、HER3和HER4的异源二聚化，阻断下游信号传导^[14]。这种互补的作用机制以及两种药物通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和/或补体介导的细胞毒性（CDC）对免疫系统介导的抗肿瘤活性的影响，表明联合治疗可能具有协同作用^[15-17]。在转移性、辅助和新辅助治疗中，这两种单克隆抗体与化疗联合治疗HER2+BC的临床试验显示出比曲妥珠单抗和化疗联合更好的疗效，FDA因此也批准帕妥珠单抗用于这些患者的治疗。另外一种新的抗HER2 IgG1单克隆抗体，Margetuximab，凭借优化的FC结构域赋予增强的抗HER2+肿瘤的ADCC活性，并且在体外比曲妥珠单抗和帕妥珠单抗更有效地刺激ADCC^[18]。基于SOPHIA研究的结果，FDA于2022年批准了Margetuximab联合化疗治疗HER2+MBC。

 

 

拉帕替尼是一种口服的4-苯胺基喹唑啉TKI衍生物，是一种可逆的EGFR（也称为HER1）和HER2抑制剂，在对曲妥珠单抗^[19]不敏感的HER2+的肿瘤中具有活性。体外研究显示，PTEN缺失、曲妥珠单抗耐药的HER2+BC细胞系仍然对拉帕替尼敏感^[20]。这些数据支持拉帕替尼在曲妥珠单抗耐药的BC中的临床开发^[21]。在接受过曲妥珠单抗治疗的HER2+MBC中，拉帕替尼联合卡培他滨优于单用卡培他滨，并且在激素受体阳性（HR+）/HER2+MBC中，拉帕替尼-来曲唑双药优于单用来曲唑。这也导致监管机构批准了这些治疗组合，并为HER2+患者提供了靶向抗体组合的替代方案^[22-24]。与拉帕替尼相比，奈拉替尼是一种靶向EGFR、HER2和HER4的不可逆泛TKI^[25]，可抑制曲妥珠单抗耐药细胞系的生长，并与曲妥珠单抗具有协同作用^[26，27]。在曲妥珠单抗辅助治疗后，使用奈拉替尼改善了HER2+BC患者的侵袭性无病生存率（iDFS），尤其是HR+肿瘤患者^[28，29]。与拉帕替尼类似，奈拉替尼-卡培他滨联合治疗改善了HER2+MBC的预后，获FDA批准作为三线治疗^[30]。吡咯替尼是另一种靶向EGFR、HER2和HER4的口服不可逆泛HER2-TKI，已被中国监管机构批准与卡培他滨联合用于HER2+MBC（既往接受曲妥珠单抗和紫杉类治疗）^[31]。Tucatinib是一种有效的口服HER2特异性TKI，在颅内异种移植模型中表现出中枢神经系统（CNS）渗透性，并且在临床前研究中优于拉帕替尼^[32-35]。关键的HER2CLIMB研究证明了Tucatinib联合卡培他滨-曲妥珠单抗在延长HER2+MBC患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面的优势，同时该研究也是首个证明对HER2+脑转移患者具有临床意义的随机对照试验，是HER2+BC患者治疗的重要里程碑^[36，37]。Tucatinib于2020年4月获得FDA批准，用于治疗HER2+MBC，包括CNS转移患者。

 

 

恩美曲妥珠单抗（T-DM1）是全球首个开发的抗HER2 ADC药物，由曲妥珠单抗通过稳定的连接子与美登素衍生物DM1连接，药物抗体比（DAR）约为3.5。体外研究发现，T-DM1可引起HER2过表达细胞系（无论其对曲妥珠单抗和拉帕替尼的敏感性如何）的有丝分裂破坏和凋亡^[38，39]。多项大型随机试验已证实，与目前的标准治疗相比，T-DM1延长了HER2+MBC患者的PFS和OS，证实了HER2过表达仍旧是曲妥珠单抗无效BC的治疗靶点，并展示了ADC在该类患者中的疗效。FDA基于这些结果批准T-DM1用于HER2+MBC（图1）。此外，在Kamilla研究中^[40]，T-DM1在HER2+MBC脑转移患者亚组中也表现出疗效。

 

德曲妥珠单抗（T-DXd）是由HER2抗体、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂通过可裂解的特异酶切连接子偶联而成，具有高药物/抗体比（DAR=8），利于更多的细胞毒药物分子精准输送至肿瘤细胞内。单药T-DXd在难治性HER2+MBC中表现出令人惊艳的抗肿瘤活性，并且与二线HER2+MBC中的T-DM1相比，PFS得到了前所未有的改善，导致其在这些患者人群中获得FDA的批准^[41-44]（图1）。在DESTINY-Breast01^[45]中，T-DXd在BC脑转移患者中也显示出令人鼓舞的活性。DESTINY-Breast03研究是全球首个在HER2+MBC二线治疗中与T-DM1进行头对头比较的Ⅲ期随机对照试验，研究结果表明盲态独立中心评估（BICR）的T-DXd组中位PFS长达28.8个月，是对照组（T-DM1组）的4倍（中位PFS：6.8个月；两组对比，HR=0.33，95%CI：0.26-0.43，P＜0.0001），OS也得到显著延长（HR=0.64，95%Cl：0.47-0.87，P=0.0037）^[46]。T-DXd以突破性疗效数据重新定义了抗HER2晚期二线治疗的标准，从而改写了抗HER2二线治疗的格局。此外，T-DXd还具有靶向HER2低表达（HER2-low）MBC的能力，正如I期试验中^[41]该患者亚群的活性所证明的。DESTINY-Breast04研究^[47]是全球首个聚焦于HER2低表达乳腺癌并获得阳性结果的Ⅲ期临床研究。在激素受体阳性队列（n=494）中，T-DXd组的中位PFS为10.1个月，医师选择（TPC）组为5.4个月（HR=0.51，P＜0.001）；OS分别为23.9个月和17.5个月（HR=0.64，P=0.003）。在所有患者（n=557）中，T-DXd组的中位PFS为9.9个月，医生选择化疗（TPC）组为5.1个月（HR=0.50，P＜0.001）；OS分别为23.4个月和16.8个月（HR=0.64，P=0.001）。基于该研究结果，T-DXd于2022年4月27日获得FDA突破性疗法认定，用于治疗不可切除或转移性HER2低表达乳腺癌成年患者。DESTINY-Breast04研究的亚洲亚组分析结果在2023年日本肿瘤内科学会年会（JSMO 2023）上进行了发布，结果显示，在亚洲亚组中T-DXd与TPC相比，在PFS和OS方面均有临床获益，与总体人群获益一致，且安全性也与总人群相似。这表明无论亚洲亚组还是整体人群，HER2低表达转移性乳腺癌患者使用T-DXd治疗均有显著获益^[48]。并且在2023年ESMO大会公布的生存随访结果显示，无论HR状态如何，与TPC相比，T-DXd均可为HER2低表达mBC带来持续的具有临床意义的生存改善^[49]。

 

 

肿瘤不断变化的状态及其对现有疗法的突出逃逸能力表明，需要在现有和/或新平台上继续开发新的治疗方法，并进一步发现耐药肿瘤的新缺陷。目前已经探索了靶向替代HER2结构域或其他HER家族成员的抗体，期望实现对HER2的更完全阻断并抑制对下游信号通路的影响。携带不同有效载荷以避免对现有疗法产生交叉耐药或携带可抵消脱靶毒性的新型连接体的新型ADC也在积极探索中。

 

HER2–HER3二聚化的破坏对于HER2驱动的信号传导很重要，并且是帕妥珠单抗^[50]的有效治疗靶点。帕妥珠单抗试验的阳性结果支持靶向HER3的策略，HER3在HER2介导的肿瘤发生中起关键作用。现在，针对HER2或HER3的新型ADC受到了更多的关注。此外，靶向HER2的多个表位或在一个分子中同时靶向HER2和HER3的双特异性抗体正在进行临床研究。

 

 

鉴于T-DM1和T-DXd的成功，目前已有十几种HER2靶向ADC进入临床开发阶段，旨在提高患者疗效。这些ADC在细胞毒性有效载荷、DAR、连接子或靶向的HER2表位方面不同于已批准的药物。ADC连接子的开发是一个非常重要的研究领域，表1中列出了目前正在开发的用于HER2+BC的几个ADC。SYD985是一种基于曲妥珠单抗的HER2靶向ADC，新的有效载荷是一种活性毒素（Duba），它可以烷基化DNA，在分裂和非分裂细胞中引起DNA损伤。蛋白酶可切割的连接子，以及随后通过扩散将有效载荷释放到TME中，促进了旁观者效应，该效应允许在具有HER2低表达的肿瘤细胞中具有活性^[51]。临床研究已证实，在接受至少两种化疗和抗HER2治疗的HER2+MBC患者中，SYD985与PFS的显著改善有关^[52，53]。ARX788是HER2 ADC，临床前数据证明了在HER2+、T-DM1耐药以及HER2 low BC中的活性^[54]。一项I期临床试验报告了有希望的疗效数据和低全身毒性（由于稳定的接头），另有一项II期随机试验正在进行中（NCT04829604）^[55]。RC48包含人源化抗HER2抗体Hertuzumab，其通过可裂解的连接子与MMAE偶联。临床前数据表明，RC48在HER2过度表达的癌细胞中具有良好的活性，并具有强大的靶向邻近肿瘤细胞的旁观者效应^[56]。在实体瘤（包括MBC和胃癌）中评估RC48-ADC的多项临床试验正在进行中。RC48-ADC已在中国获得监管机构批准，用于治疗HER2+胃癌和尿路上皮癌^[56，57]。ZW49是一种双特异性HER2靶向ADC，结合了ZW25的独特设计（结合HER2的ECDS II和IV）和细胞毒性和可切割的连接子。相对于HER2靶向的单特异性ADC，ZW49的双副异位抗体表现出溶酶体运输和更好的内化^[58]。临床前数据表明在HER2低表达和HER2高表达模型以及脑转移模型中有效^[58]。ZW49治疗转移性HER2阳性肿瘤患者的I期临床试验正在进行中（NCT03821233）。此外，为了提高靶向HER2的ADC的效力，研究者开发了一种在体内酸性pH环境下下对HER2具有较低亲和力的基于帕妥珠单抗的ADC^[59]。对ADC进行改造，使其与靶标分离，有望使有效载荷进入溶酶体，并使未结合的靶标再循环。与T-DM1相比，这种工程化的HER2 ADC变体（称为Alta-ADC）即使在具有中等水平HER2表达的肿瘤细胞上也表现出增加的溶酶体递送和细胞毒性，并且在小鼠的异种移植模型中表现出更高的功效。此外，Alta-ADC在较低剂量下达到治疗效果的能力可能有助于克服其他肿瘤靶标的剂量限制性毒性。

 

表1正在开发的靶向HER2 ADC药物

 

 

DZD1516是一种口服的、可逆的和选择性的HER2 TKI，具有完全的血脑屏障渗透性。在异种移植小鼠模型（包括皮下、脑转移和软脑膜转移模型）中证实了肿瘤消退活性^[60]。BDTX-189是一种EGFR/HER2改变和HER2野生型的口服、ATP竞争性、不可逆的小分子抑制剂，旨在保护EGFR野生型以最大限度地降低毒性^[61]。BDTX-189在体内表现出对多种变构ERBB突变体的有效、持续失活。一项针对携带特异性变构HER2或HER3突变或其他EGFR/HER2改变的晚期实体瘤的I期试验正在进行中。早期数据显示，BDTX-189在HER2扩增的肿瘤和具有EGFR和HER2外显子20插入的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中具有活性^[61]。

 

表2正在开发的靶向HER2 TKI药物

 

 

抗体生物学和抗体工程的进步推动了双特异性抗体的发展，该抗体含有两个针对两种不同抗原的结合位点，或者相反，可以靶向同一抗原上的两个不同表位。由于双特异性也可以用一个结合位点靶向抗原，而另一个位点可以是能引起协同效应的免疫靶标，因此这种形式可能具有很大的多样性。ZW25是针对HER2的ECD IV和二聚化结构域（ECD II）的人源化、双特异性IgG1抗体。与曲妥珠单抗不同，在曲妥珠单抗中，每个受体只能与一个单抗结合，而ZW25促进受体聚集，从而每个HER2受体可以被两个ZW25抗体靶向。ZW25在抗HER2治疗进展的晚期HER2+肿瘤患者中，单药或联合化疗均显示出抗肿瘤活性趋势^[62，63]。ZW25联合哌柏西利和氟维司群治疗HR+/HER2+MBC的研究目前正在进行中（NCT04224272），并且ZW25与ALX148（一种CD47阻断剂）的组合正在HER2高和HER2低表达BC中进行研究（NCT05027139）。单药ZW25的ANEOADJU-VANT研究也计划在HER2+EBC中进行（NCT05035836）。另一种正在研究的双特异性人源化IgG1抗体是MCLA-128，其通过两种独立的作用机制发挥作用：抑制HER2–HER3信号传导和通过ADCC效应消除肿瘤细胞。MCLA-128联合曲妥珠单抗和长春瑞滨在HER2+MBC患者中显示出35%的6个月临床获益率^[64]。MCLA-128在HER2+BC中的进一步发展是不确定的；然而其结合HER2和阻断NRG1融合蛋白结合以及随后的HER2–HER3二聚化的能力正在NRG1融合阳性肿瘤中积极探索（NCT02912949）。KN026是一种靶向HER2上的两个不同表位（结构域II和IV）的双特异性抗体，导致双重HER2信号阻断。KN026在既往接受强方案治疗的HER2+MBC患者中ORR为28%，中位PFS为6.8个月^[65]。在前期研究结果的基础上，目前正在或计划进行在HER2+BC中使用KN026的其他试验（NCT04521179，NCT04881929，NCT04778982）。

 

 

此外，像靶向蛋白降解，以及基于免疫系统的联合免疫检查点抑制剂治疗、双特异性细胞接合器分子、其他双特异性抗体、免疫刺激抗体偶联物、工程毒素体、CAR-M和CAR-NK治疗、不同类型的疫苗等，均处于临床前或临床开发阶段。对于未来HER+乳腺癌的治疗与发展，我们充满期待！

 

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