编者按：软组织肉瘤（STS）的病理类型复杂、肿瘤异质性高，以蒽环为基础的一线化疗获益有限，总体的患者预后较差。近年来，抗血管生成的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为此类患者带来新的二线及后线治疗选择，并有望拓展至一线治疗领域。在近日举行的2024年CSCO大会上，复旦大学附属中山医院周宇红教授带来了《抗血管生成TKIs在软组织肉瘤治疗中的研究进展》的精彩报告，并在接受《肿瘤瞭望》的采访中进一步分享该领域的诊疗进展及其研究成果。

 

周宇红教授：非常感谢大家对软组织肉瘤的关注。我们知道，软组织肉瘤是一大类分型复杂、发病率相对较低的间叶源性恶性肿瘤，约占所有实体肿瘤的比例仅为1%，但病理亚型却多达五十几种。不同病理亚型的软组织肉瘤具有不同的生物学特征和预后情况。在治疗策略上，我们已从原先将软组织肉瘤视为一个整体，转变为现在的“分而治之”；从传统的手术、放化疗时代，到现在的免疫、靶向综合治疗时代，为软组织肉瘤的精准治疗带来了不少突破。

 

分型对于软组织肉瘤来说非常重要。不同的亚型对化疗的敏感性也不同。因此，我们的第一原则是了解病理类型，根据化疗敏感和不敏感的类型，以及不同的疾病分期进行分层治疗，例如：（1）对于高危且化疗敏感的患者，我们可能会在术后进行辅助化疗或放疗。（2）对于肿瘤负荷高、手术切除困难、组织学级别高、切除后局部复发风险高的患者，我们倡导进行术前新辅助放疗或化疗。（3）对于晚期患者，我们的关注度更高，因为软组织肉瘤具有很高的复发进展风险。既往晚期患者的标准治疗是以蒽环为基础的一线化疗药物，但蒽环类药物的局限性也很大，单药有效率不高，联合其他化疗则毒副反应大，对总生存期（OS）的改善有限。近年来，大家越来越多地探索在标准化疗基础上，如何联合现有的靶向和免疫治疗，以进一步提升治疗效果。

 

在靶向治疗领域，对肉瘤来说最重要的是抗血管生成的小分子酪氨酸激酶抑制（TKIs）。以安罗替尼为代表的抗血管生成TKIs药物，极大地丰富了我们的治疗选择。此外，化疗、靶向和免疫等不同的联合方案也是当前和未来的探索重点，我国已有不少见诸报道或正在开展中的临床试验，有望为中国软组织肉瘤患者带来更大的疗效提升和生存改善。

周宇红教授：抗血管TKIs靶向药物在软组织肉瘤中的应用始于2012年，当时FDA批准了培唑帕尼用于晚期软组织肉瘤的二线治疗，随后瑞戈非尼的研究也得到相似结果。除了脂肪肉瘤外，其他亚型的软组织肉瘤都能不同程度地从抗血管TKI靶向治疗中获益。

 

2019年，国内学者开展的ALTER0203研究奠定了安罗替尼在晚期软组织肉瘤二线治疗中的地位。自安罗替尼上市并获得适应症以来，国内学者在晚期软组织肉瘤的靶向抗血管治疗方面进行了深入探索。对于不适合或不能耐受化疗的患者，单药TKIs一线治疗可以取得一定的治疗效果；而对于体能状况较好的患者，以蒽环类药物为基础的化疗联合抗血管TKI的一线治疗也获得了突破。全国多中心的III期随机对照试验（RCT）已被披露达到阳性终点（ALTN-III-04研究，NCT05121350），安罗替尼联合化疗相比单独化疗可显著改善无进展生存期（PFS），有望改变当前化疗作为标准一线治疗的格局。未来，中国肉瘤患者有望获益于安罗替尼联合化疗的全新一线治疗标准，这对中国研究者而言也是一个极大的突破。因为在国际上，抗血管TKI一线治疗缺乏高级别的循证医学证据，没有大样本研究证实化疗联合抗血管TKI一线治疗的疗效。中国学者能够开展如此大规模的全国多中心RCT研究，确实非常了不起。

 

此外，在一线治疗后，国内外学者对抗血管TKIs作为维持治疗药物的选择进行了探索，结果同样取得积极结果。在二线或二线以后治疗中，则可以使用安罗替尼、培唑帕尼等抗血管TKIs单药治疗，或者联合化疗。在腺泡状软组织肉瘤、未分化肉瘤、去分化脂肪肉瘤、黏液纤维肉瘤、血管肉瘤等特殊亚型中，与免疫治疗的联合也展示出了非常好的疗效。未来，这个领域的探索将更加深入和广泛，以抗血管药物为基础的联合治疗方式，将为更多患者带来更多的治疗选择。

 

周宇红教授：我们知道ANNOUNCE研究探索了奥拉单抗（Olaratumab）联合多柔比星对比多柔比星一线治疗的疗效和安全性，但最终的OS为阴性结果，欧洲EMA和美国FDA因此撤回其治疗软组织肉瘤的相关适应证。奥拉单抗本身是一种针对PDGFRα的大分子单克隆抗体。从作用机制上讲，尽管PDGFRα的表达与肿瘤血管生成密切相关，但在实体瘤中的临床研究和实践中，它并不像VEGF、EGFR等其他靶点或泛靶点小分子TKI那样成功和广泛。

 

然而，对于抗血管TKIs而言，其作用机制更多地聚焦于VEGFR通路。因此，我们认为这样的靶点和靶向药物在与一线化疗联合时，从作用机制上来看，具有更坚实的研究基础。从我们开展的II期研究展现积极的抗肿瘤活性，到全国多中心的III期研究重复出相似的阳性结果来看，这种以抗血管TKIs联合化疗的方法，在未来有望成为一线治疗的标准，这已经是显而易见的趋势。

 

周宇红教授：这项研究是由我和北京积水潭医院牛晓辉教授共同牵头的，入组患者包括两个队列。队列1是蒽环类化疗失败的患者，后线接受索凡替尼联合吉西他滨治疗；队列2是安罗替尼失败的患者，则转换为另一种TKI索凡替尼治疗。该研究旨在通过两个队列来探索不同治疗人群的效果。在今年ESMO会议上，我们主要报告了队列1的结果，该队列患者在经过多重治疗（62.5%的患者至少三线治疗失败）的情况下，仍可获得17.65%的客观缓解率（ORR）和82.35%的疾病控制率（DCR），中位PFS为4.37个月，尤其肺转移亚组患者的中位PFS达11.66。

 

吉西他滨是软组织肉瘤晚期二线治疗的标准选择之一，对于平滑肌肉瘤等相对敏感的患者群体，吉西他滨具有显著的疗效。因此，吉西他滨与索凡替尼的联合治疗在我们的二线及后续治疗中展现出了令人满意的疗效，并且不良反应可控。

 

至于安罗替尼治疗失败后转换为索凡替尼的TKI治疗，目前我们的研究仍在进行中。从初步数据来看，这部分患者目前的中位PFS也达到了3.25个月。该研究入组尚未结束，OS数据也尚未成熟，我们期待未来能够展示更多积极的数据。