近年来，PD-1/PD-L1抑制剂等免疫治疗在抗肿瘤治疗中可谓“异军突起”。免疫检查点抑制剂自1990s开始研发以来，近5年对多种肿瘤的治疗模式产生了深远影响。在关注免疫治疗疗效的同时，
编者按
近年来，PD-1/PD-L1抑制剂等免疫治疗在抗肿瘤治疗中可谓“异军突起”。免疫检查点抑制剂自1990s开始研发以来，近5年对多种肿瘤的治疗模式产生了深远影响。在关注免疫治疗疗效的同时，我们也不能忽视免疫治疗相关不良反应（irAEs）的管理。在2017年东方精准医学论坛暨抗肿瘤药物安全管理专家委员会年会上，来自北京大学肿瘤医院的张小田教授就irAEs的管理做了精彩的阐述，下面让我们一起学习报告的主要内容。
irAEs是什么？
irAEs和传统治疗的不良反应存在区别：化疗靶向的是快速分裂肿瘤细胞和正常细胞，由于治疗的非特异性导致AE呈多样性；而免疫治疗靶向免疫系统，由于免疫系统激活导致独特的AE，免疫治疗呈现出来的某些AE或许类似于其他治疗模式，但相似的AE，例如腹泻/肠炎、皮疹/瘙痒或许有着不同机制，需要不同的管理办法。
irAEs累及全身系统，主要可表现为以下几个方面：
胃肠道反应
临床表现：腹疼、痉挛、排便习惯改变、腹泻、便秘、便血、肠穿孔症状、败血症、腹膜刺激症、肠梗阻；
注意事项：免疫相关结肠炎是可能威胁生命的免疫相关不良事件。
皮肤反应
临床表现：斑丘疹(皮肤大疱形成除外)， 瘙痒， 皮肤色素减退
注意事项：
1、中毒性表皮坏死松解症 (史蒂文斯-约翰逊综合症)是可能威胁生命的免疫相关不良事件；
2、若有皮肤大疱形成，则研究药物/研究方案应永久终止。
肝功能异常
临床表现：瘙痒， 黄疸， 恶心， 呕吐， 肝功能检查值升高
注意事项：
1、患者必须经过海氏法则评估；
2、肝胆免疫相关不良事件可能威胁生命。
一般来说，PD-1和PD-L1单抗的不良反应相似，而CTLA-4单抗的irAEs发生率更高，更严重，联合两种ICPis不良反应的发生率增加，临床联合使用免疫治疗药物时应谨慎。
irAEs预测标志物的研究现状
通过寻找准确的生物标志物预测不良反应的发生以及指导其治疗和处理是精准医学时代提出的新要求和挑战。目前已经有一些研究进行了尝试和探索，并取得了一些成果。
一项对2个II期研究（CA184004和CA184007)中162例黑色素瘤患者的基线、CTLA-4单抗用药后3周、11周的全血标本进行分析后发现，差异基因主要集中于免疫系统、细胞周期和胞内运输，治疗后两个中性粒细胞活化的标志物CD177 和CEACAM1的上调和消化道毒性的发生有关。另外，免疫球蛋白相关基因增加和2度以上消化道毒性有关，
还有一项研究发现肠道微生物和免疫相关肠炎有关，26例黑色素瘤患者接受ipilimumab治疗，结果表明基线肠道菌群的类型和疗效及肠炎均有关，富含厚壁菌门的基线肠道菌群和ipilimumab的临床获益有关，同时肠炎的发生率更高。
此外，还有研究发现CTLA-4单抗的不良反应和疗效有关。北京大学肿瘤医院进行了一项单中心抗PD1治疗不良反应的分析，共纳入91例患者，其中80例（87.9%）出现任一AE，14例（15.4%）出现3-5级AE（包括1例死亡），出现不良反应的患者DCR为47.1 % ，显著高于无AE患者（12.5 %），为将来临床进行抗PD1治疗提供了一定的参考和启示。
irAEs管理原则
总体来说，irAEs管理原则可分为5点：
预防和预期
了解irAEs的毒性谱：最常见包括皮肤黏膜毒性、结肠炎和腹泻，肝毒性，内分泌不良反应；不常受累器官肺，肾，眼，神经，血液等器官均可发生irAEs；
确定免疫毒性的风险因素：自身免疫性疾病的个人史、家族史、肿瘤浸润、条件致病菌、联合用药及职业暴露；
注意特殊患者：高龄患者（≥65岁），怀孕和哺乳期，自身免疫性疾病，慢性感染
发挥药物的相互作用：全身皮质类固醇激素或其他免疫抑制剂可用于治疗irAEs
评估和监测
治疗前：基线检查，包括既往治疗的后遗毒性症状
治疗中：对新出现的症状及时评估
治疗后：第1年每3个月评估，以后每6个月评估
药物过量：I期研究未达到最大耐受剂量
特殊不良反应的识别和处理
免疫性心肌炎
免疫性心肌炎临床可表现为心功能不全，CK、LDH、AST明显升高，新发高度房室传导阻滞等，尽管心肌炎发生率不足0.5%，但发展迅速，可短期内出现血流动力学失衡及多器官衰竭，死亡率可达30%。用药后早期发生是心肌炎的最大特征，其他不良反应的中位发生时间为5-15周，而心肌炎的发生时间为2-3周。所有心脏毒性的发生率1-10%，中位发生时间为10周（范围2-32周）。
部分心肌炎并无临床表现，或出现非特异性临床表现，因而有学者建议在早期进行cTNI和心电图的监测。有学者提出了相关的监测和处理经验，但仍需临床实践的探索和验证
免疫性肝炎
免疫性肝炎单药的发生率约2-5%，联合用药发生率有所上升（15%），临床多无特殊症状，需依靠查血发现，可予糖皮质激素以及还原型谷胱甘肽、异甘草酸镁、多烯磷脂酰胆碱等保肝治疗。
免疫性肠炎
免疫性腹泻与肠炎的发生率相差较大，但考虑到肠炎可以没有症状，且腹泻的患者绝大多数都没有行肠镜，故肠炎的发生率有可能被低估。另外，便血/血便/黑便占所有腹泻的比例不详，仅有小规模的研究证明其发生率为19-32（两篇研究，分别为3/16和6/19），然而发生严重肠炎的危险因子不得而知。患者出现免疫性肠炎可予糖皮质激素抗炎治疗，还需根据患者腹泻和便血的严重程度进行对症处理。
小结
PD-1/PD-L1抑制剂等免疫治疗在抗肿瘤治疗中发挥着越来越重要的作用，然而免疫治疗相关不良反应的问题也不容忽视。由于免疫治疗靶向的人体的免疫系统，可能累及多系统，具有一系列复杂多变的非特异不典型反应，需与与疾病进展，或其他药物的不良反应等仔细鉴别。
此外，提高对严重致死性事件的认识，预测高危人群，及时发现和处理irAEs既有助于充分发挥免疫治疗的疗效，更有益于提高患者的生活质量。
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