编者按：近期，Ⅲ期GAMMA-1研究结果在Journal of Clinical Oncology发表，MMP9抑制剂andecaliximab（ADX）联合改良的mFOLFOX6方案与对照组相比，客观缓解率显著改善（50.5 vs. 41.1%；P=0.049），但这并未转化为生存益处。而在年龄较大（≥65岁）的亚组中，该联合方案则具有生存获益。

 

近年来，胃腺癌的治疗取得很大进展，曲妥珠单抗批准用于治疗HER2阳性胃腺癌，以及雷莫芦单抗、帕博利珠单抗和曲氟尿苷复方制剂（Trifluridine/tipiracil，TAS-102）等多个药物获批。尽管如此，但对于大多数患者来说，进展期胃腺癌的治疗仍然是一项挑战，其5年生存率仅5%。

 

Andecaliximab（ADX）是一种单克隆抗体，可抑制在基质重塑、肿瘤生长和转移中发挥重要作用的胞外酶——基质金属蛋白酶9（MMP9）。一项改良奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶（mFOLFOX6）联合ADX的Ⅰ期和Ⅰb期研究显示，mFOLFOX6联合ADX对胃或胃食管交界部（GEJ）腺癌患者具有令人鼓舞的抗肿瘤活性：所有患者的中位无进展生存（PFS）为7.8个月，一线患者为9.9个月，总体缓解率则分别为48%和50%。那么，对于未选择的HER2阴性胃癌或GEJ腺癌患者，该方案效果如何？

 

纽约威尔康奈尔医学院的Manish A. Shah博士及其同事开展了Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂（PBO）对照、多中心GAMMA-1研究。于2015年9月至2017年5月纳入432例符合条件的患者，以1:1的比例随机分配接受mFOLFOX6+ADX（ADX组，218例）或mFOLFOX6+PBO（PBO组，214例）。在治疗周期（28天/周期）的第1天和第15天分别给予ADX或PBO 800 mg。治疗方案持续直到患者疾病进展或不耐受。主要终点为总生存（OS），次要终点为无进展生存（PFS）、客观缓解率（RECIST 1.1）和安全性。

 

结果显示，mFOLFOX6+ADX组的中位OS和PFS获益不显著；而客观缓解率则显著提高。

 

ADX组和PBO组的中位OS分别为12.5个月和11.8个月（P=0.10）（图1A）。

 

ADX组和PBO组的中位PFS分别为7.5个月和7.1个月（P=0.56）（图1A）。

 

ADX组客观缓解率为51%，PBO组为41%（P=0.049）（图2）。

 

图1. OS和PFS数据

 

图2. 客观缓解率数据

 

亚组分析显示，年龄≥65岁的ADX组与PBO组相比具有生存获益，OS和PFS均有改善：

 

ADX组和PBO组的中位OS分别为13.9个月、10.5个月（分层HR=0.64；P=0.03）（图1B）；

 

中位PFS分别为8.7个月和5.6个月（分层HR=0.50；P<0.001）。但研究未根据多样性对P值和CIs进行调整（图1B）。

 

安全性方面，ADX组与PBO组没有显著差异，严重不良事件发生率方面，二组分别为47.7%和51.4%，ADX组有9例和PBO组有13例患者因不良反应停止研究。

 

研究人员得出结论认为，ADX联合mFOLFOX6并未改善未选择的HER2随性胃/GEJ腺癌患者的OS。

 

 

在胃腺癌中，胞外基质（ECM）在从癌变开始到转移的每个阶段中的作用已经被充分证明。MMPs是降解ECM蛋白的重要酶，由恶性细胞、肿瘤相关的巨噬细胞和癌症相关的成纤维细胞分泌和激活。胃腺癌细胞感染幽门螺杆菌后，MMP2、MMP9、MMP10等MMP蛋白活性增高，形成肿瘤微环境，影响细胞侵袭。MMP9表达与疾病侵袭性更强相关。因此，靶向胃和其他实体肿瘤中ECM的相关酶和受体是一种很有前途的治疗策略。目前正在开发的靶向ECM的抗体和小分子包括靶向MMP1437的抗体Fab 3369、靶向αvβ6的abituzumab和MMP9抑制剂JNJ0966。

 

此前，一项Ⅰ期剂量探索研究证实了ADX联合mFOLFOX6对晚期转移性胃腺癌或GEJ腺癌患者的初步疗效。这项Ⅲ期研究是为了进一步评估ADX联合mFOLFOX6在该患者群体中的疗效和安全性。在整个研究人群中，虽然ADX联合mFOLFOX6具有良好的耐受性，但与单独mFOLFOX6相比，增加ADX并没有提供额外的生存益处。对比PBO，研究人员在ADX组中观察到更高的ORR （51% vs. 41%；分层HR=1.47；95%CI：2.2；P=0.049）；然而，这并没有转化为PFS或OS的延长。ADX + mFOLFOX6组的中位生存期为12.5个月，而PBO + mFOLFOX6组的中位生存期为11.8个月（HR 0.93；P=0.56）。

 

在本研究中，ADX联合mFOLFOX6治疗耐受性良好，治疗组之间的AEs或实验室异常率没有显著差异，治疗30天内的死亡也没有差异。在亚组分析中，当年龄≥65岁的患者加入mFOLFOX6时，ADX提供了生存益处。在该亚组中，ADX组和PBO组的平均生存期分别为13.9个月和10.5个月。同样，年龄≥65岁的患者接受ADX + mFOLFOX6治疗的PFS为8.7个月，而接受PBO治疗的患者为5.6个月。ADX对OS和PFS的影响在不同年龄组是不同的。然而，P值没有根据多样性进行调整。这一观察结果的潜在机制尚不完全清楚，但可能与年龄≥65岁接受ADX治疗的患者化疗耐受性更好有关。65岁以上和65岁以下患者治疗后ADX血清水平无明显差异（数据未显示），提示任何疗效差异与药物暴露无关。

 

该国际Ⅲ期研究探索了在转移性胃腺癌一线治疗中ADX联合mFOLFOX6的效果。尽管有令人信服的早期数据，但ADX的加入并没有改善未选定患者群体的预后。组织或血液样本无法进行相关分析，以理解为何ADX的活性低于预期，或识别任何可能获得ADX更大益处的胃癌亚群。目前，我们还无法解释ADX联合mFOLFOX6在年龄≥65岁的患者中提高疗效的原因，但这些结果值得进一步研究。