向来听闻人生的出场顺序至关重要，不曾想在北欧童话王国举行的2023 ELCC会议的Proffered Paper 1专场中，EORTC肺癌组1613 APPLE研究针对奥希替尼的出场顺序也来了一场潜心探索。
梁媛，马锐丨辽宁省肿瘤医院胸内二科
向来听闻人生的出场顺序至关重要，不曾想在北欧童话王国举行的2023 ELCC会议的Proffered Paper 1专场中，EORTC肺癌组1613 APPLE研究针对奥希替尼的出场顺序也来了一场潜心探索。[1]
APPLE研究是一项在初治EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展的随机、非比较、开放标签、3臂的Ⅱ期研究，旨在探索奥希替尼作为一线治疗的预后意义，并通过ctDNA监测血浆EGFR T790M，用于判断吉非替尼转换至奥希替尼最佳时机的可行性。入组患者随机分为3组：
- A组：一线使用奥希替尼直至按照RECIST 1.1标准评估出现疾病进展（PD）
- B组：一线使用吉非替尼至ctDNA发现EGFR T790M突变和/或按照RECIST 1.1标准评估出现PD
- C组：一线使用吉非替尼至按照RECIST 1.1标准评估出现PD
B组和C组患者进展后换用奥希替尼治疗。主要研究终点是使用奥希替尼18个月时研究者评估的无进展生存（PFS）率，次要研究终点为总生存（OS）和颅内病灶PFS（BPFS）
研究设计
疾病进展后的后续治疗
2022年ESMO公布了B组及C组进展后转换至奥希替尼治疗的数据。[2]结果显示，通过ctDNA连续监测T790M状态，可在疾病进展前（按RECIST标准评估）识别出17%的分子学进展患者，并指导更早地转换奥希替尼治疗。B组和C组在使用奥希替尼治疗18个月时的PFS率分别为67.2%和53.5%，中位OS分别为尚未达到和42.8个月，18个月OS率分别为87%和77%。
2023 ELCC最新数据
本次ELCC大会公布了A组（一线使用奥希替尼至PD）探索性分析数据，并更新了B组和C组随访数据。2017年11月至2020年2月，入组156例患者并进行随机分组（A组53例，B/C组103例），136例遵照研究方案治疗的患者纳入初步分析。大多数患者为女性（A组和B/C组中比例分别为56.6%和69.9%），A组和B/C组的EGFR 19外显子缺失突变占比分别为66%和64%，基线脑转移患者比例分别为19%和29.1%。B/C组中70%的患者在PD时接受了奥希替尼治疗。
在A组中，奥希替尼的中位PFS为19.5个月，A组18个月时的PFS率为51%，而B/C组为61%。A组的中位OS尚未达到，B/C组为42.8（95%置信区间:28.6-未达到）个月，18个月时的OS率分别为84.4%和82.3%。
无进展生存数据
总生存数据
在所有的入组患者中，观察到了68例颅内病灶PD事件。A组和B/C组的至颅内病灶PD中位时间分别为34.3和22.3个月，相应的风险比（HR）为0.54（90%置信区间：0.34-0.86），18个月时的BPFS率分别为82.2%和63.5%。
一线奥希替尼降低颅内病灶进展风险
研究结果带来的启示
首先，今年APPLE研究A组数据的公布再次表明了奥希替尼一线应用对于降低颅内进展风险的绝对优势（HR=0.54），18个月时的BPFS率分别为82.2%和63.5%，改善了患者的生存质量。另外，从总生存来讲，目前该研究结果中A组的中位OS尚未达到，B/C组为42.8（95%置信区间:28.6-未达到）个月，18个月时的OS率分别为84.4%和82.3%。结合FLAURA研究及AURA3研究，我们不难看到尽早使用奥希替尼对于EGFR阳性NSCLC患者总生存的贡献。
除此之外，该研究通过监测ctDNA中的EGFR耐药突变，探讨了二线切换至奥希替尼的最佳时机。结果表明液体活检可在疾病进展前（按RECIST标准评估）更早的识别出分子学进展患者，并通过提前切换为奥希替尼治疗提高了18个月的PFS率及OS率。表明液体活检阳性后尽早转换奥希替尼治疗的疗效要显著优于影像学评估进展后再转换奥希替尼治疗，也再次证实了液体活检用于监测肿瘤早期复发的价值和优势。
总体而言，APPLE研究验证了奥希替尼在晚期EGFR阳性患者中的出场越早越好。不同的出场顺序决定了不同的剧本，一线应用奥希替尼显著降低颅内进展风险，如二线使用可密切监测ctDNA EGFR T790M，一旦出现阳性可立即切换争取更大的临床获益，不必等到影像学确认进展后再进行转换。整体而言，这项研究结果从全程管理的角度为奥希替尼在各线治疗中的价值及二线应用的转换时机、转换方法提供了新思路。
那些惊艳了时光的人，不一定能温柔岁月。对的时间出现是幸运，错的时间出现只能是遗憾，或许恰到好处的出场才是最终收获幸福的关键。亦如人间四月，阳光正好，微风不燥，一切都是刚刚好！
【参考文献】
1.Remon Masip J，et al.Osimertinib versus gefitinib followed by osimertinib in patients with EGFR-mutant non-small cell lung cancer(NSCLC):EORTC Lung Cancer Group 1613 APPLE trial.European Lung Cancer Congress 2023，Abstract 1O.
2.Osimertinib treatment based on plasma T790M monitoring in patients with EGFR-mutant non-small cell lung cancer(NSCLC):EORTC Lung Cancer Group 1613 APPLE phase II randomized clinical trial.ESMO 2022，LBA51.
专家介绍
马锐
辽宁省肿瘤医院胸内二科主任，肿瘤学博士，中国医科大学、大连医科大学硕士研究生导师。
学术兼职：中国临床肿瘤学会理事会理事，中国老年学学会老年肿瘤专业委员执行委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员肺癌分委会常务委员，中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员，辽宁省生命科学学会常务理事，中国抗癌协会肺癌专业委员会委员，辽宁省抗癌协会理事会理事，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员，辽宁省医学会内科学分会委员会常务委员，辽宁省生命科学学会老年肿瘤专业委员会常务委员，中国肿瘤生物治疗杂志、中国实用内科、医学与哲学，沈阳医学院学报等多家杂志编委及审稿专家。
主持省部级、市级课题9项，获辽宁省科技进步三等奖2项、沈阳市科技进步二等奖1项，第一及通讯作者发表论文40余篇。
梁媛
辽宁省肿瘤医院胸内二科副主任医师，博士，硕士研究生导师。
辽宁省“百千万人才工程”万层次人才，辽宁省卫生计生委直属事业单位高层次人才，沈阳市高级人才。国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心外聘专家，中国医药教育促进会肺癌专委会青委会委员，中国抗衰老促进会肿瘤营养专业委员会委员，辽宁省医学会内科学分会青年委员会委员，辽宁省医学会呼吸病学分会肺癌学组委员，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会青年委员会委员，北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会委员，北京整合医学学会肺癌专委会委员。主持国家级省市级等其他课题累计9项，第一作者发表论文十余篇。
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