当地时间2017年6月2~6日，第53届美国临床肿瘤学会（2017 ASCO）年会在芝加哥盛大召开。《肿瘤瞭望》前方报道团队将在芝加哥现场持续为您带来最新的会议资讯和重磅研究。
曲妥珠单抗的出现使HER2阳性乳腺癌治疗发生了翻天覆地的变化，HER2阳性不再是预后不良绝对象征，HER2阳性患者的总生存也与HER2阴性相差无几。近年来，出现了多种新型抗HER2靶向药物，如帕妥珠单抗、TDM-1、拉帕替尼和来那替尼等，面对众多的靶向治疗方案，临床医生该如何选择？
《肿瘤瞭望》在会议期间特别邀请中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤内科姚和瑞教授，为大家解读今年ASCO中晚期乳腺癌抗HER2治疗的3个热点研究。
吴雯静，丁林潇潇，江骏荣，余运芳，汪颖，姚和瑞
中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤内科
姚和瑞教授团队在ASCO现场
T-DM1一线治疗争议尘埃落定
T-DM1±帕妥珠单抗一线治疗HER2阳性乳腺癌的疗效并不优于传统TH方案，似乎一线治疗T-DM1的挑战未能成功。
但由于T-DM1的等效和安全性，以及基于其他的一线治疗的研究，该药一线治疗地位得到广泛重视。本次ASCO大会报道了MARRIANNE研究最终总生存（OS）及安全性数据（Abstract1003）。
MARIANNE研究（NCT1120184）入选标准为紫杉醇或长春碱类（新）辅助治疗后超过6个月进展的，局部复发或未治疗的转移性HER2阳性乳腺癌患者。随机分配为3个一线治疗组：
◇曲妥珠单抗+多西他赛或紫杉醇（HT；n=365）
◇T-DM1+安慰剂（T-DM1；n=367）
◇T-DM1+帕妥珠单抗（T-DM1+P；n=363）。
更长时间的随访（中位时间54个月）显示，HT组、T-DM1组及T-DM1+P组的中位OS相当，分别为50.9，53.7及51.8个月，但含T-DM1组≥3级不良事件（AEs）发生率更低，最终的疗效及安全性与初步分析和既往研究一致。此次MARIANNE研究的最终结果再次确认了一线治疗中TDM-1对比常规化疗联合靶向治疗的等效性和安全性。
此外，2017年ASCO还报道了另一个有关TDM-1安全性的KAMILLA研究（Abstract 1033）。这是一个大型单臂、非盲、Ⅲb期队列研究，入组的2002例患者来自40个国家共287个研究机构，均为HE2阳性、局部晚期或转移性乳腺癌，接受接受T-DM1后线治疗。KAMILLA的主要研究结局是安全性。
初步分析显示，大部分患者既往接受过≥2线治疗（0~1线占29.7%；≥2线占66%）。T-DM1的中位治疗时间为5.6个月。其中40.8%（n=816）的患者出现≥3级以上不良事件，常见的有贫血、血小板减少及疲乏等。2.2 %（n=45）的患者出现了5级不良事件。大部分治疗中断是因为疾病进展（n=1495，78.1%）。0~1线治疗、2线、3线、4线及5线以上治疗患者的中位PFS分别为8.3、6.5、5.9、5.6及5.6月；中位OS为27.2个月。
临床前研究证实，T-DM1与帕妥珠单抗具有协同作用，但MARIANNE研究中T-DM1联合帕妥珠单抗方案不优于TH方案，这似乎与CLEOPATRA双靶获益的结论相矛盾，具体原因有待进一步分析。
ABC3专家组认为这与两研究的入组患者的差异有关：CLEOPATRA研究中的绝大部分患者既往未接受过曲妥珠单抗治疗（只有88/800例在辅助或新辅助中用过曲妥珠），而MARRIANNE研究中有30%的患者既往在使用过曲妥珠，当然这也可能与DM1不是单独使用而是结合在曲妥珠单抗上有关。
抗体偶联药物的优势是靶向地将化疗药物送至肿瘤细胞，降低了正常细胞的细胞毒作用。基于MARIANNE研究中T-DM1单药不劣于TH且具有较好的安全性，现在乳腺癌指南将该药纳入一线可选抗HER2方案，而KAMILLA研究进一步证实了其安全性。因此，基于现有的循证医学证据，晚期HER2阳性乳腺癌一线治疗的最佳选择仍是帕妥珠单抗＋曲妥珠单抗＋紫衫类化疗，而T-DM1单药或曲妥珠单抗联合化疗也是可选一线方案，特别是在帕妥珠单抗不可及的情况下。
HR+/HER2+晚期乳腺癌双拮抗策略再添信心
越来越多的研究发现，与HR-/HER2+乳腺癌相比，HR+/HER2+肿瘤具有截然不同的生物学特征和预后。针对所谓“双阳性”患者，如何权衡化疗、靶向和内分泌治疗也成为大家关注的热点。
TAnDEM研究和EGF30008研究显示，单靶+AI对比单独AI一线治疗HR+/HER2+晚期乳腺癌虽然能够显著提高患者的PFS，但OS并未有明显获益。对于这部分晚期乳腺癌患者，现有指南优先推荐靶向+化疗的模式，而某些经选择的患者（DFS长、ER/PR强阳性、肿瘤负荷小、化疗禁忌或抗拒化疗），可尝试靶向+内分泌治疗，甚至可以单用内分泌治疗。
2016年，圣安东尼奥会议上报道的PERTAIN Ⅱ期临床研究提示，与曲妥珠单抗+AI相比，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+AI治疗使患者疾病进展或死亡风险降低35%，有学者甚至认为，PERTAIN研究提示部分患者可以避免诱导化疗而采用靶向+内分泌的治疗方式。
有趣的是，本次ASCO会议上又报道了一项双靶+内分泌治疗的新研究—ALTERNATIVE（Abstract 1004），该研究旨在（新）辅助或晚期一线曲妥珠单抗+化疗进展后的HER2+/HR+晚期乳腺癌患者中，评估拉帕替尼（L）+曲妥珠单抗（T）联合AI对比单靶T+AI或L+AI的疗效。
ALTERNATIVE研究一项Ⅲ期临床试验，将入组的355例绝经后乳腺癌女性按1:1:1随机分为三组，分别接受T（8mg/kg→6mg/kg iv， q3w）+L（1000mg/d）+AI，或T+AI，或L（1500mg/d）+AI治疗。主要研究终点是双靶对比单靶（L+T vs. T vs. L）的PFS，次要研究终点包括单靶组间PFS（L vs. T），OS，ORR和安全性。
分组情况为L+T（n=120），T（n=117），L（n=118）。研究结果显示，L+T组患者的PFS显著优于单药T组（mPFS为11 vs 5.7个月；HR=0.62，P=0.0064）。不同亚组分析也证实L+T可提供获益，L和T的mPFS分别为8.3和5.7月（HR=0.71，P=0.0361）。
L+T、T和 L组的ORR分别为32%，14%，19%。OS的数据还未成熟。
L+T，T和 L组最常见的治疗不良事件（任何组≥15%）为腹泻（69%，9%，51%）、皮疹（36%，2%，28%）、恶心（22%，9%，22%）和甲沟炎（30%，0%，15%）。ALT/AST超过正常上限3倍的肝功异常发生率分别为4%、6%和16%。治疗相关的严重不良事件发生率（SAEs）分别为5%、2%和4%，治疗相关死亡发生率分别为3%、4%和5%。
ALTERNATIVE研究提示，在HER2+/HR+晚期乳腺癌患者中，双重HER2抑制（L+T+AI）与单靶T+AI相比，可以为患者提供PFS获益，但L+T治疗也使不良反应增加。单靶向联合AI治疗可使患者得到8.3（L+AI）和5.7个月（T+AI）的PFS。
可以说，本次ASCO大会的ALTERNATIVE研究所提供的证据让我们眼前一亮，结合既往TAnDEM、EGF3008等抗HER2联合内分泌的研究，表明双重拮抗策略有望成为部分高选择患者的一线治疗优选，而关键在于如何筛选出这部分人群。
HER2阳性乳腺癌脑转移治疗曙光再现
HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）的脑转移发生率高达30%～50%。一旦出现脑转移，患者的平均生存时间只有1~2年。半个世纪以来，乳腺癌脑转移最有效的治疗手段是局部治疗，比如立体定向放疗或全脑放疗（WBRT）等。而血脑屏障的存在，导致缺乏针对脑转移的有效治疗，这是脑转移难治的主要原因。
Landscape研究提示，在WBRT之前给予拉帕替尼+卡培他滨，可以使患者获得65%的中枢神经系统客观反应率（CNS-OR），OS达17个月，为HER2阳性MBC脑转移患者带来一线治疗的曙光。
来那替尼是一种不可逆的小分子酪氨酸激酶抑制剂，具有抗HER1、HER2、HER4活性，前期研究发现其单药CNS-OR约为8%。2017 ASCO会议报道了一项来那替尼联合卡培他滨治疗HER2+乳腺癌脑转移（BCBM）的Ⅱ期单臂临床研究——TBCRC022（Abstract 1005，NCT01494662），该研究入组了39例脑转移灶＞1cm（最终分析37例）的患者，均未使用过拉帕替尼或卡培他滨且在局部治疗后进展（3人除外）。这些患者平均接受过2线（0~6）治疗，其中65%的患者接受过WBRT。
入组患者接受卡培他滨（750mg/m2， bid， d1-d14， q3w）联合来那替尼（240mg/d）治疗。结果显示，18/37（49%）例患者获得中枢缓解（CNS ORR，所有CNS靶病灶体积相加缩小≥50%），1年总生存率约为63%。虽然TBCRC022是一项Ⅱ期单臂研究，但取得了很好的结果，提示来那替尼+卡培他滨或许是HER2+BCBM的新希望。
小结
综上所述，化疗、抗HER2治疗和内分泌治疗都是HR+/HER2+晚期乳腺癌的主要治疗手段，其中抗HER2治疗是基础，在这基础上的联合化疗或内分泌治疗，双靶联合化疗或双靶联合内分泌等等都是未来的研究焦点。
从现有的数据来看， HER2阳性晚期乳腺癌最佳的一线治疗仍是帕妥珠+曲妥珠+紫衫类化疗，T-DM1单药或曲妥珠单抗+化疗也是标准一线方案，特别是在帕妥珠单抗不可及的地区。
HR+/HER2+晚期乳腺癌的治疗局面正在转变，在某些经选择的患者如非快速进展、不接受化疗，靶向联合内分泌的双拮抗治疗模式，特别是双靶联合内分泌，有望成为疾病进展后的备选有效方案，甚至可能成为一线治疗的新标准。
当然，我们还需要更多的循证医学证据。目前有两项大型Ⅲ期临床研究正在进行中，一项是德国的Detect V/CHEVENDO研究（NCT02344472），一项是我国学者的SYSUCC-002研究（NCT01950182）。这些临床研究将帮助我们拨开云雾见月明，解答HR+/HER2+晚期乳腺癌一线治疗的最佳模式。
而对于HER2阳性乳腺癌脑转移，尤其是经多线治疗后的患者，本次ASCO上TBCRC022研究提供的来那替尼联合卡培他滨方案带来了新的希望，期待后续有更多关于来那替尼治疗乳腺癌脑转移的证据。
专家简介
姚和瑞 教授
主任医师，博士生导师，中山大学孙逸仙纪念医院
院长助理、乳腺肿瘤中心内科主任
乳腺肿瘤中心副主任、肿瘤科副主任
广东省抗癌协会肿瘤转移专业委员会，副主任委员（后任主任委员）
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会，副主任委员
广东省中医药学会乳腺病专业委员会，副主任委员
广东省保健协会乳腺保健分会，副主任委员
广东省医学会肿瘤内科分会，常务委员
长期从事乳腺癌等恶性肿瘤的临床及基础研究工作。
承担国家自然科学基金5项（重点支持项目1项）
主编《乳腺癌内科治疗》， 副主编《小分子RNA的基础研究与临床应用》。获得国家自然科学奖二等奖（第三完成人）、教育部自然科学奖一等奖（第二完成人）、广东省自然科学奖一等奖（第二完成人）。主办广东省肿瘤转移大会及广东省乳腺癌ASCO会后会。入选2015、2016、2017年岭南名医录