张频教授 中国医学科学院肿瘤医院

 

 

早期HR+阳性乳腺癌辅助内分泌治疗最常用的药物是他莫昔芬和AI，尤其是对绝经后女性患者，来曲唑、阿那曲唑和依西美坦三大AI类药物起到了“中流砥柱”的作用。随着新型内分泌治疗的出现，大家开始关注在AI基础上增加内分泌药物能否继续降低乳腺癌复发/转移风险。

 

9月8日下午ESMO早期乳腺癌专场，GEICAM/2006-10研究结果公布，这是一项多中心、开放标签的Ⅲ期随机对照试验，在HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗中对比阿那曲唑（A）和阿那曲唑联合氟维司群（A+F）两种内分泌治疗方案的疗效，主要研究终点是无病生存（DFS）。

 

 

在计算样本量时，研究者以两个干预组5年DFS率绝对差异3%（A: 90%，A+F: 93%）为基准，估算需要共2716例患者。而在2010年FACT研究公布为阴性结果后，GEICAM/2006-10入组终止。自2008年至2010年，研究只纳入872例HR+/HER2-早期乳腺癌，其中437例接受A治疗（5年），435例接受A+F治疗（联合用药3年后序贯2年A）。

 

从用药情况来看，A组5年治疗计划完成率达到72.5%，A+F仅有48.5%；两组中阿那曲唑的相对剂量强度均为99%，氟维司群为81%。

 

从长期疗效来看，中位随访6.3年，患者总体5年DFS率90.99%，其中A组90.77%，A+F组91.25%（差值=0.48%， P=0.357）；乳腺癌总体复发率9.4%（A组10.5%; A+F组8.3%），第二原发肿瘤发生率4.3%（A组3.9%; A+F组4.6%）。

 

安全性方面，最常见的2～3级（＞5%）不良反应在A组和A+F组分别为高血压（13.2% vs 9.9%）、疲劳（5.2% vs 11.8%）、低密度胆固醇升高（9.4% vs 5.3%）、骨质疏松（5.5% vs 6.9%）、肌肉骨骼/关节疼痛（26.3% vs 29.4%）。

 

 

非常遗憾，GEICAM/2006-10研究未在主要终点DFS上取得阳性结果，在阿那曲唑基础上增加氟维司群没有实现远期生存的改善。当然，这可以从氟维司群的剂量（250mg每4周）以及较小样本量的角度去解释，但AI在绝经后HR+/HER-早期乳腺癌辅助内分泌治疗中的标准地位不可撼动。

 

 

m-TOR抑制剂依维莫司是HR+晚期乳腺癌重要的靶向药物。经前瞻性、多中心Ⅲ期试验BOLERO-2证实，依西美坦联合依维莫司可以为前序AI治疗失败的晚期患者带来近7个月的无进展生存（PFS）获益。

 

基于依维莫司的治疗潜力，研究者后续开展了BOLERO-4研究，这是一项单臂、开放标签的Ⅱ期临床试验，将依维莫司联合来曲唑/依西美坦作为绝经后HR+/HER2-局部晚期/转移性乳腺癌患者的一线/二线治疗。2017年ASCO大会上，BOLERO-4公布了一线和二线数据：一线治疗（依维莫司+来曲唑）中位PFS达到22个月，二线治疗（依维莫司+依西美坦）中位PFS为3.7个月。

 

 

9月10日ESMO转移性乳腺癌专场，BOLERO-4研究更新了一线治疗的亚组数据：截至2016年12月17日，针对年龄（＜65岁和≥65岁）、内脏转移（是/否）和基线时骨病变（是/否）因素的分析显示，三个亚组患者无论是中位PFS，还是第18和第24个月PFS率（生存分析估算）都与总体患者（FAS）保持一致，详细数据见下表。老年患者、内脏转移和骨转移患者较总体人群的PFS获益更多，对年龄＜65岁和≥65岁患者发生不良事件的类型及频率与总体患者相似。截止到统计分析随访24个月时，中位OS尚未达到（NE [37.0～NE]）。

 

 

 

从今年的ASCO到ESMO，BOLERO-4研究显示出依维莫司联合来曲唑在晚期HR+阳性乳腺癌一线治疗中稳定的生存获益，对于大家关心的年龄、内脏转移及骨转移等影响因素，亚组分析也给出了肯定的答案：依维莫司+AI能够成为晚期HR+阳性乳腺癌一线治疗的选择。

 

 

CDK4/6抑制剂是近年来乳腺癌内分泌治疗领域最大的热门，目前国外已相继有几个产品问世，其中CDK4/6抑制剂Ribociclib联合来曲唑一线治疗绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌的MONALEESA-2研究是典型代表。

 

 

在今年的ASCO大会上的MONALEESA-2研究生存数据更新显示：中位随访时间26.4个月，Ribociclib+来曲唑对比单药来曲唑显著改善患者的PFS（＞10个月），两组死亡人数占比分别为15.0% vs 19.8%（HR = 0.746），第24个月PFS率分别为54.7% vs 35.9%，亚组患者获益一致。OS数据仍未成熟。

 

9月10日ESMO转移性乳腺癌专场，MONALEESA-2公布了患者持续缓解时间（DoR）和肿瘤退缩两项指标的分析结果。DoR是探索性研究终点，前18个月每8周对肿瘤进行一次评估。在评估肿瘤退缩情况时，根据靶病灶最大变化百分数（%）按四分位数将患者分组。

 

在501例可测量病灶的患者中，Ribociclib+来曲唑组和单药来曲唑组完全缓解+部分缓解分别有135（53%）vs 91（37%）例；RIB + LET的中位缓解期（DOR）为26.7个月（95% CI：24.0-未达到），LET组为18.6 个月（95% CI：14.8-23.1）；24个月的无进展率为：RIB + LET 60% vs PBO + LET 35% 。在首次8周评估时，RIB + LET组有更高比例的患者（76%，180/238）出现肿瘤缩小，LET组为57%（152/227）。

 

在443例可评估肿瘤退缩的患者中，相较于单药来曲唑组，Ribociclib+来曲唑组中有更高比例患者的肿瘤退缩程度≥53%（32% vs 18%），详细数据见下表。在前18个月中，Ribociclib+来曲唑组患者平均肿瘤退缩率均好于单药来曲唑组。

 

 

 

MONALEESA-2研究对肿瘤缓解和退缩的分析表明，Ribociclib除了显著延长晚期HR+/HER-乳腺癌患者的PFS外，在早期和持久的肿瘤缓解及减小肿瘤负荷中也发挥了肯定的作用。

 

另外，本次ESMO上还公布了CDK4/6抑制剂Abemaciclib联合来曲唑或阿那曲唑一线治疗晚期乳腺癌的MONARCH-3研究结果，Abemaciclib+AI与单药AI相比使患者的PFS明显提高（未达到 vs 14.7个月， HR=0.543）。这与Ribociclib以及另一种CDK4/6抑制剂Palbociclib联合AI在一线治疗中的疗效相近，进一步说明了CDK4/6抑制剂在HR+晚期乳腺癌中具有不可替代的治疗价值。

 

 

专家简介

 

张频 教授、博士生导师

中国医学科学院肿瘤医院内科  主任医师

北京乳腺病防治学会内科专业委员会副主任委员

中国老年学会乳腺癌分委会副主任委员

北京医学会乳腺疾病分会副主任委员

中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会常委  

中国女医师协会临床肿瘤学专家委员会常委

中国研究型医院学会乳腺专业委员会常委

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员

北京医师协会乳腺疾病专家委员会委员

侧重乳腺癌的药物治疗、综合治疗及抗肿瘤新药临床研究。有丰富的实践经验。在肿瘤学核心期刊及SCI收录杂志发表论文70多篇。参与《临床肿瘤学》、《实用肿瘤内科治疗》、《乳腺癌》等多部肿瘤学专著的编写。